REV CHIL OBSTET GINECOL 2007; 72 (5): 292-297

Оригинални произведения

ПОДОБРЯВА ЛИ УПОТРЕБАТА НА УРСОДЕОКСИКОЛИЧНА КИСЕЛИНА ПЕРИНАТАЛНАТА ПРОГНОЗА ПРИ БРЕМЕННИ ЖЕНИ С ИНТРАХЕПАТИЧНА ХОЛЕСТАЗИЯ НА БРЕМЕННОСТТА?

Gonzalo Morgan S. a, Valentina Villalón S. a, Stefan Danilla E. 1, Luis Villavicencio F. 2, Cristian Kottmann G. 2, Sebastián Illanes L. 2

1 Катедра по хирургия, Медицински факултет, Universidad de los Andes.
2 Катедра по акушерство и гинекология, Медицински факултет, Universidad de los Andes.
Стажант, Медицински факултет, Universidad de los Andes.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Урсодезоксихолова киселина, интрахепатална холестаза на бременността, прогноза перинатална

Интрахепаталната холестаза на бременността (ICP) е заболяване от третия триместър на бременността, включващо сърбеж и повишени нива на жлъчните киселини. Веднъж смятан за доброкачествен както за майката, така и за плода, ICP се свързва с жълтеница на майката и повишени нива на фетална заболеваемост и смъртност. Въпреки това, урсодезоксихолевата киселина (UDCA) се е доказала като ефективна и безопасна при пациенти с ICP, смекчаване на сърбежа и коригиране на някои биохимични аномалии при майките. Изходът от плода също се препоръчва да се подобри при пациенти, получаващи UDCA. Този преглед има за цел да провери валидността на използването на UDCA за намаляване на феталната заболеваемост и смъртност. За това беше направено подробно търсене на медицинската библиография в различни бази данни. Прилагайки различни критерии, накрая бяха избрани 4 статии и това представлява основата на нашия преглед. Въз основа на изследването се стига до заключението, че в литературата няма достатъчно доказателства в подкрепа на използването на UDCA за подобряване на перинаталния резултат. Въпреки че някои проучвания предлагат подобрен фетален изход при пациент, използващ UDCA, те не се отчитат с валидността и статистическата мощ за промяна на настоящото управление на ICP.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Урсодезоксихолева киселина, интрахепатална холестаза на бременността, перинатален изход

ВЪВЕДЕНИЕ

Интрахепаталната холестазия на бременността (ICES) е патология, която обикновено започва през третия триместър на бременността и чиято патофизиология не е напълно изяснена (1-3). Клиничната картина се характеризира с сърбеж, главно палмарно-плантарен и предимно нощен, който може да бъде свързан с жълтеница, стеаторея и абнормни чернодробни тестове и който също може да бъде свързан с повишена перинатална заболеваемост и смъртност. В рамките на променените лабораторни параметри единствената характеристика на тази патология е повишаването на серумните жлъчни киселини, предимно нейната конюгирана фракция (1-2). Някои проучвания предполагат корелация между повишаването на неговите нива и честотата на фетални усложнения (4).

Целта на този преглед е да се оцени дали съществуващите медицински доказателства в литературата подкрепят използването на UDCA при жени с ICES, за да се подобри перинаталната прогноза.

МЕТОДОЛОГИЯ

Извършено беше подробно търсене в следните електронни бази данни: PUBMED и Cochrane. Търсенето беше разширено до статии, публикувани между 1995 и 2006 г., проведени за жени.

Cochrane използва своята мета-анализ абстрактна търсачка (www.cochrane.org/reviews/) с думите "холестаза" и "бременност", което е довело до 3 статии, но ограничаване на търсенето според ограниченията "Включване на термини: всички", "От тази част: заглавие" и "Терминът за търсене е: цяла дума" An е получена статия, която съответства на мета-анализ за лечението на ICD (10), който включва четири публикации, в които се споменава UDCA (11-14). В PUBMED бяха извършени 3 претърсвания, като се използват следните термини: "урсодезоксихолова киселина", "холестаза на бременността" и "фетален изход". Използваното ограничение беше в заглавието/резюмето за проспективни, рандомизирани контролирани проучвания, публикувани на английски или испански език. Всяко търсене се съхранява в връзката "История" на PUBMED, което позволява по-късно да се направи кръст с трите търсения. С първия беше получен 239 статии, с втория 17 и 437 с третия. При пресичане на трите търсения бяха намерени 3 статии (12,13,17). Впоследствие търсенето на "фетален изход" беше елиминирано, което даде нов резултат с осем статии, четири от които не бяха включени в описания по-рано мета-анализ. От тях бяха избрани 3 (15-17), а последният беше изключен, тъй като не се отнасяше за прогнозата на плода (18).

Избраните статии бяха анализирани съгласно критериите за валидност за критичния анализ на систематични прегледи и рандомизирани клинични проучвания, предложени от Sackett и Cois (19) (Таблица I).


урсодеоксиколична

След като валидиранията бяха извършени, беше избран метаанализ и неговите четири статии: Burrows and cois (10), Nicastri and cois (11), Palma and cois (12), Floreani and cois (13) и Diaferia and cois (14) и три проучвания: Roncaglia and cois (15), Kondrackiene and cois (16) и Glantz and cois (17).

Всички тези публикации оценяват терапевтичното действие на UDCA върху симптомите и лабораторните промени, свързани с CIÉ, както и неговия ефект върху перинаталната прогноза. В този анализ ще се съсредоточим само върху тази последна точка.

Nicastri и cois (11) сравняват ефекта на UDCA, S-аденозил-L-метионин (SAM), комбинацията от двете лекарства и плацебо в рандомизирано и контролирано проучване при 32 жени с ICES, но не е заслепено. Няма описание на критериите за включване или изключване. Осем жени бяха избрани на случаен принцип за четири групи, първата получи UDCA, втората SAM, третата и двете лекарства и четвъртата получи плацебо. Имаше разлики в първоначалните серумни нива на жлъчните соли и възрастта на пациентите от групата UDCA + SAM по отношение на останалите три групи. Дозите и пътищата на приложение не са ясни за плацебо групата. Оценяваните фетални усложнения са преждевременно раждане и ниско тегло при раждане. Не са предоставени резултати за плацебо групата. Статистически анализ на тези резултати не е извършен. Авторите не правят заключение относно прогнозата на плода във връзка с лечението с UDCA.

Palma et al. (12) изследва ефикасността на UDCA при лечението на сърбеж, корекция на биохимичните промени и подобряване на феталните прогнози при пациенти с ICES. Изследването е двойно сляпо, контролирано и рандомизирано, с добро описание на критериите за включване и изключване. Двадесет и четири жени, които отговарят на критериите за включване, участваха, но 9 отпаднаха, без да споменават групата, към която принадлежат. От 15-те останали жени, 8 принадлежат към групата на UDCA и 7 към групата на плацебо, без разлики между тях в началото на проучването. Дозите и начините на приложение са добре дефинирани. Оценените параметри бяха: гестационна възраст при раждане, преждевременно раждане, цезарово сечение, тегло при раждане и постнатално развитие след три месеца проследяване. ITT не е извършен, тъй като 9-те пациенти, които са отпаднали от проучването, не са взети под внимание. Авторите заключават, че UDCA е най-добрата алтернатива на датата на публикуване, за подобряване на феталните прогнози при бременни жени с CIÉ.

Floreani et al. (13) сравняват ефикасността на UDCA и SAMe за лечение на ICD в рандомизирано и контролирано проучване при 20 жени с ICD, но няма описание на метода на рандомизация, не е заслепено и няма плацебо група. Критериите за включване и изключване бяха добре дефинирани, както и дозите и начинът на приложение на лекарствата. Нямаше разлика между групите в началото на проучването и нито един отпаднал пациент. Оценените параметри бяха гестационна възраст, Apgar на пет минути, тегло при раждане и път на раждане. Резултатите са представени в таблица без статистически анализ на тези, което не позволява точна интерпретация. Авторите заключават, че няма достатъчно доказателства за подобряване на перинаталната прогноза.

Diaferia et al. (14) оценяват ефикасността и безопасността на UDCA при лечението на CIÉ чрез контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване с плацебо, но без описание на метода на рандомизация. Проучването включва 16 жени с диагноза ICD, с добро описание на критериите за включване, без да се отказват. Създадени са две групи, без разлика между тях. Дозите и начинът на приложение са ясно описани. Оценените параметри бяха: тегло и гестационна възраст при раждане, цезарово сечение, DES и Apgar за една минута и за пет минути. Проследяването е направено до 5 месеца след раждането. Няма допълнителен статистически анализ на резултатите. Авторите заключават, че въпреки малката проба, UDCA подобрява клиничните параметри при лечението на CIÉ.

Roncaglia et al. (15) оценяват ефикасността на SAM и UDCA при подобряване на серумните параметри на CIÉ чрез рандомизирано и контролирано проучване при 46 пациенти. Работата представя адекватна методология. Критериите за включване и изключване на групите за UDCA и SAM са ясно описани, което не показва различия в началото. Имаше изчислителна рандомизация на пациентите за различните групи, но нямаше маскиране, което прави работата по-малко валидна, тъй като не е двойно сляпа. Няма загуби в нито една група. Дозите както на леченията, така и на начините на приложение са ясно обяснени. Оценените параметри бяха: преждевременно раждане, околоплодна течност с меконий и Apgar на 5 минути по-малко от седем. Авторите заключават, че не може да се докаже, че UDCA подобрява перинаталната прогноза, поради малкия размер на извадката.

Kondrackiene et al. (16) направиха сравнение на ефикасността и безопасността на UDCA спрямо холестирамин в CIÉ, чрез рандомизирано и контролирано проучване при популация от 84 жени с CIÉ. Критериите за включване и изключване на групите за UDCA и холестирамин са ясно описани, което не представлява статистически значими разлики. Имаше рандомизация през запечатан плик, но изследването не беше двойно сляпо, така че нямаше заслепяване. Имаше 10 загуби в групата на UDCA и 4 в групата на холестирамин, което съответства на общо 16,7% загуби за това проучване, което намалява валидността на работата. Дозите както на леченията, така и на начините на приложение са ясно обяснени. Оценените параметри бяха: преждевременно раждане, Apgar на 5 минути и постнатално развитие. Данните получиха ITT анализ, включващ изчезнали пациенти. Авторите заключават, че има по-благоприятна перинатална прогноза и липса на нежелани събития, когато пациентите с ICD са лекувани с умерени дози UDCA.

Glantz et al. (17) сравняват UDCA, дексаметазон и плацебо в рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване при 130 пациенти. Критериите за включване между различните групи са ясно описани, което не представлява статистически значими разлики. Имаше рандомизация и адекватно маскиране, като двойно сляпо проучване. Изгубени са общо 4 пациенти, което съответства на 4,3% от общия брой пациенти в проучването. Дозите на леченията и начините на приложение са ясно обяснени. Оценените параметри са: преждевременни раждания, задушаване и амниотична течност с меконий. Беше анализиран с ITT. Авторите заключават, че UDCA не подобрява перинаталната прогноза.

Таблица II показва резултатите, получени в различните произведения, но много от тях не са сравними, тъй като се доставят по различни начини и/или се оценяват различни параметри.


След анализ на медицинската литература за ефекта на UDCA върху перинаталната прогноза при пациенти с ICES, можем да заключим, че няма достатъчно доказателства, които да предполагат, че това лечение ефективно подобрява перинаталните резултати. Въпреки че е вярно, че има проучвания, чиито резултати предполагат по-добър фетален изход при пациенти, лекувани с UDCA (14,16), те нямат валидността и статистическата мощ, необходими за промяна на настоящото поведение в лицето на тази патология, която се състои от при стриктно наблюдение на бременността и незабавното прекъсване на нея при промени или при спазване на определени срокове (20).

Последните проучвания показват, че влошаването на прогнозата на плода е пряко свързано с нивата на общите жлъчни киселини в кръвта (4). На практика всички проучвания, анализирани в този преглед, показват статистически значимо подобрение на тези нива в майчината кръв и следователно във феталната кръв. Поради тази причина и поради липсата на усложнения, известни до момента, свързани с UDCA, би било препоръчително използването на това лекарство като първа линия на лечение при пациенти с CIÉ, но не гарантиращо липсата на перинатални усложнения. Доказателство за това е публикуването на появата на смърт при пациент с диагноза CIÉ на 28 седмици (21), който е реагирал благоприятно, както клинично, така и лабораторно, на терапия с 14 mg/Kg/ден UDCA. Смъртта е настъпила на 39 + 3 седмици, с нестресов реактивен тест 24 часа преди смъртта на плода. Извършено беше изчерпателно проучване на причината за смъртта и беше направено заключението, че най-вероятната причина е ICD.

Идеалното проучване, за да може да се изясни дали UDCA ефективно намалява перинаталната заболеваемост и смъртност при CIÉ, трябва да бъде двойно сляпо, рандомизирано и плацебо контролирано с UDCA, където се измерват биохимичните параметри на холестазата и че всяка група има достатъчен брой пациенти в съгласие с разпространението на фетални усложнения, които трябва да бъдат оценени, заедно с анализ от типа ITT

UDCA е фармакологичното лечение от първа линия за лечение на МКБ, но трябва да продължим да чакаме проучване, което потвърждава, че това лекарство подобрява прогнозата на плода. По този начин изглежда, че продължава да бъде прекъсване на бременността, след достигане на зрелост на плода, най-подходящото поведение.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Riely C, Bacq Y. Интрахепатална холестаза на бременността. Clin Liver Dis 2004; 8: 167-76. [Връзки]

2. Никълс А. Холестаза на бременността: преглед на доказателствата. J Perinat Neonatal Nurs 2005; 19: 217-25. [Връзки]

3. Glasinovic J, Donoso E. Интрахепатална холестазия на бременността. В: Pérez A, Donoso E (eds). Акушерство. 3-то издание. Сантяго: Редакционен Mediterráneo; 1999; 687-92. [Връзки]

4. Glantz A, Marschall H, Mattsson L. Интрахепатална холестаза на бременността: Връзки между нивата на жлъчните киселини и степента на усложнения на плода. Хепатология 2004; 40: 467-74. [Връзки]

5. Rioseco A, Ivankovic M, Manzur A, Hamed F, Kato S, Parer J, Germain A. Интрахепатална холестаза на бременността: ретроспективно проучване за случай на перинатален изход. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 890-5. [Връзки]

6. Heinonen S, Kirkinen P. Резултат от бременността с интрахепатална холестаза. Obstet Gynecol 1999; 94: 189-93. [Връзки]

7. Savonius H, Riikonen S, Gylling H, Haukkamaa M. Резултат от бременността с интрахепатална холестаза. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 323-5. [Връзки]

8. Alsulyman O, Ouzounian J, Ames-Castro M, Goodwin T. Интрахепатална холестаза на бременността: перинатален изход, свързан с бъдещо лечение. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 957-60. [Връзки]

9. Williamson C, Hems L, Goulis D, Walker I, Chambers J, Donaldson O, Swiet M, Johnston D. Клиничен резултат в серия от случаи на акушерска холестаза Идентифицирани чрез група за подкрепа на пациенти. BJOG 2004; 111: 676-81. [Връзки]

10. Burrows RF, Clavisi O, Burrows E. Интервенции за лечение на холестаза по време на бременност (Cochrane Review). In: The Cochrane Library Plus, 2006 Issue 1. Oxford: Update Software Ltd. Достъпно на: http: // www.update-software.com. Последна актуализация: 16 август 2001 г. [Връзки]

11. Nicastri P, Diaferia A, Tartagni M, Loizzi P, Fanelli M. Рандомизирано плацебо-контролирано проучване на урсодезокси-холова киселина и S-аденозилметионин при лечението на интрахепатална холестаза на бременността. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 1205-7. [Връзки]

12. Palma J, Reyes, Ribalta J, Hernandez I, Sandoval L, Almuna R, Liepins J, Lira F, Sedaño M, Silva O, Toha D, Silva J. Ursodeoxycholic acid при лечението на холестаза на бременността: рандомизиран, двойно-сляпо проучване, контролирано с плацебо. J Hepatol 1997; 27: 1022-8. [Връзки]

13. Floreani A, Paternoster D, Melis A, Grella P. S-аденозилметионин срещу урсодезоксихолова киселина при лечението на интрахепатална холестаза на бременността: предварителни резултати от контролирано проучване. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 109-13. [Връзки]

14. Diaferia A, Nicastri P, Tartagni M, Loizzi P, lacovizzi C, Di Leo A. Терапия с урсодезоксихолова киселина при бременни жени с холестаза. Int J Gynaecol Obstet 1996; 52: 133-40. [Връзки]

15. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Came-roni I, Pezzullo J, Ghidini A. Рандомизирано контролирано проучване на урсодезоксихолова киселина и S-аденозил-1-метионин при лечението на гестационна холестаза. BJOG 2004; 111: 17-21. [Връзки]

16. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Ефикасност и безопасност на урсодезоксихолевата киселина срещу холести-рамин при интрахепатална холестаза на бременността. Гастроентерология 2005; 129: 894-901. [Връзки]

17. Glantz A, Marschall H, Lammert F, Mattsson L. Интрахепатална холестаза на бременността: рандомизирана контролирана пътека, сравняваща дексаметазон и урсодезоксихолова киселина. Хепатология 2005; 42: 1399-405. [Връзки]

18. Meng L, Reyes H, Axelson M, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Прогестеронови метаболити и жлъчни киселини в серума на пациенти с интрахепатална холестаза на бременността: Ефект от терапията с урсодезоксихолова киселина. Хепатология 1997; 26: 1573-9. [Връзки]

19. Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Медицина, основана на доказателства. Как да практикуваме и да преподаваме EBM. 2-ро изд. Лондон, Англия: Чърчил Ливингстън, 2001. [Връзки]

20. Rioseco A. Интрахепатална холестазия на бременността. В: Висок акушерски риск. Oyarzún E. Ediciones Universidad Católica de Chile, 1997. [Връзки]

21. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, Marpeau L. Фетална смърт при пациент с интрахепатална холестаза на бременността. Obstet Gynecol 2006; 107: 458-60. [Връзки]

Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons