Витамин D е добре известен със своята роля за поддържане на хомеостазата на калций и фосфор, както и за насърчаване на костната минерализация. Последните данни сочат, че хиповитаминозата D е свързана с повишен риск от рак, автоимунни заболявания, диабет и сърдечно-съдови заболявания, което показва важността на достатъчните нива на витамин D. Съществуват също доказателства, че в допълнение към половите стероидни хормони, класически регулатори на репродукцията, витамин D също така модулира репродуктивните процеси при жените и мъжете.
Безплодието е сложно разстройство със значителни медицински, психосоциални и икономически аспекти, което засяга приблизително 15% от двойките. Основна причина за женското безплодие е синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ). Жените, засегнати от СПКЯ, често страдат от олигоовулация или ановулация, както и от затлъстяване и инсулинова резистентност. Изследвания, основани на населението, са установили, че при 30% -40% от безплодните двойки основната причина е мъжкият фактор. В този контекст трябва да се спомене, че общото качество на спермата при мъжете намалява, което може частично да се обясни с фактори на околната среда. Всъщност до 20% от младите мъже имат концентрации на сперматозоиди под нивото, препоръчано от Световната здравна организация (СЗО), и 40% от тях с концентрация на сперматозоиди под нивото, което се счита за оптимално за плодовитостта. Освен това, много неблагоприятни аспекти на мъжкото стареене се дължат на намалените нива на тестостерон и някои от доказателствата показват връзка между андрогените и метаболизма на витамин D.
Витамин D метаболизъм
Витамин D е стероиден хормон. Предшественикът на витамин D, 7-дехидрохолестеролът е нормално междинно съединение в холестероловия път и присъства в кожата. Ултравиолетовото лъчение тип B (UV-B) индуцира превръщането на 7-дехидрохолестерола в провитамин D 3, който спонтанно се изомеризира до холекалциферол (витамин D 3). Витамин D 3 се освобождава в циркулацията и се транспортира от свързващия протеин витамин D (VDBP).
Около 80% -90% от витамин D се получава от индуцирано от слънчева светлина производство в кожата. Малко количество от общия витамин D в организма се получава от диета и/или добавки. Това може да дойде от растения или гъбички, които съдържат ергокалциферол (витамин D 2), или от мазна риба или масло от черен дроб на треска, които съдържат витамин D 3 .
Витамин D от кожата или диетата се метаболизира в черния дроб от ензима 25-хидроксилаза (кодиран от CYP2R1), за да образува 25 (OH) D, който се използва за определяне на състоянието на витамин D при пациент като достатъчно за витамин D (25 (OH) D ≥ 30 ng/ml - можете да умножите тази стойност с 2,496, за да конвертирате нанограмите на милилитър в наномоли на литър-), недостатъчно на витамин D (25 (OH) D = 20-29 ng/ml) или с дефицит на витамин D (25 (OH) D 3 (1,25 (OH) 2> D 3) Ензимът 1α-хидроксилаза се намира и в други тъкани, позволявайки локално превръщане на 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2 D 3 .
Биологичните действия на витамин D се медиират чрез рецептора за витамин D (VDR, кодиран от гена VDR), който се разпространява в различни тъкани, включително скелета и паращитовидните жлези, както и репродуктивните тъкани. Витамин D се свързва с ядрения VDR, който след това се хетеродимеризира с ретиноидния X рецептор и след това се свързва с чувствителния към витамин D елемент, разположен в промоторните области на целевите гени. VDR взаимодейства с други транскрипционни фактори като коактиваторни протеини и с транскрипционни интегратори като свързващи калций протеини. Този геномен път, който води до промени в генната транскрипция, отнема часове до дни. Друг път е взаимодействието с рецептора на клетъчната повърхност и вторите пратеници (молекули, които преобразуват извънклетъчните сигнали надолу по течението в клетката, за да предизвикат физиологична промяна в ефектора), което води до по-бърз отговор, който отнема секунди до минути. Катаболизирането на 1,25 (OH) 2 D 3 и 25 (OH) D в биологично неактивната калцитроева киселина се катализира от 24-хидроксилаза.
Експресия на VDR ген в репродуктивните тъкани
VDR се разпределя в различни тъкани, което предполага активна роля на витамин D в тези тъкани. При жените е доказано, че пратената РНК (mRNA) на гена VDR изразява се в яйчниците, в смесени яйчникови клетки и в пречистени култури от гранулозни клетки, което показва роля в стероидогенезата на половите хормони. По същия начин човешката плацента изразява гена CYP27B1 (кодираща 1α-хидроксилаза) и VDR. Освен това VDR е открит в човешката хипофизна жлеза, както и в човешкия ендометриум. Показано е, чрез измерване на нивата на 1,25 (OH) 2 D 3 в супернатантата на ендометриални клетки, третирани с витамин D, че ендометриумът е способен на извънбъбречен синтез на активната форма на витамин D. показва, че активният форма на гена 1α-хидроксилаза се експресира в човешки ендометриални стромални клетки, независимо от фазата на цикъла, със значително увеличение на децидуята (ендометриума) на ранна бременност.
В гениталния тракт на мъжки гризачи е открит VDR в гладката мускулатура на епидидима, сперматогонията и клетките на Сертоли, което показва ролята на витамин D в сперматогенезата и узряването на сперматозоидите при плъхове. Освен това, VDR е открит в хомогенати на човешка тестикуларна тъкан, като се използва титруван витамин D. Съвсем наскоро VDR беше открит в човешки сперматозоиди, с места за свързване в ядрото и средния елемент. Ултраструктурната локализация на VDR в човешки сперматозоиди показа, че VDR се намира до голяма степен в ядрото. Наскоро беше съобщено, че метаболизиращите ензими на VDR и витамин D се експресират едновременно в сперматиди, везикули в главата на епидидима и в жлезистия епител на опашката на епидидима, семенния мехур и простатата.
Ефекти на витамин D върху репродуктивните тъкани
Витамин D има биологично правдоподобна роля в женското размножаване. В човешката тъкан на яйчниците 1,25 (OH) 2 D 3 стимулира производството на прогестерон с 13%, производството на естрадиол с 9% и производството на естрон с 21%. По подобен начин е показано в хориокарциномна клетъчна линия, че активността и експресията на P450 ароматаза (катализираща биосинтеза на естрогени) се стимулират от калцитриол и че нетипичен елемент на отговор на витамин D се намира в промотора CYP19 (CYP19A1), който кодира P450 ароматаза. 1,25 (OH) 2 D 3 регулира експресията и секрецията на човешки хорион гонадотропин в човешки синцитиотрофобласти и увеличава плацентарното производство на полови стероиди. Предишни проучвания показват, че калцитриолът насърчава транспорта на калций в плацентата, стимулира експресията на лактоген в плацентата и регулира експресията на хомеобокс А10 (HOXA10) в стромални клетки на човешки ендометриум. Изразът на HOXA10 е важен за развитието на матката и е от съществено значение за развитието на ендометриума, позволявайки маточната възприемчивост към импланта.
Конкретните механизми, чрез които витамин D влияе върху мъжката репродукция, остават неясни. Наскоро е доказано, че лечението с витамин D стимулира определени гени, специфични за тестисите, при мишки, където 19 от 2483 гена, специфични за тестисите, са стимулирани от лечение с 1,24 (OH) 2 D 3. От тези гени, регулаторът на хомеостазата на клетъчния холестерол, транспортьор 1 на ATP-свързващата касета (ABCA1) се експресира само в клетки на Сертоли и може да повлияе на мъжката плодовитост. Плъховете Abca1 Нокаутите имат значително по-ниски нива на интратестикуларен тестостерон, както и намален брой на сперматозоидите, в сравнение с дивия тип животни. Липсата на Abca1 води до изчерпване на липидите, включително липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) от клетките на Leydig, а HDL-C е основният източник на холестерол за стероидогенните тъкани. По този начин функцията на клетките на Leydig е частично нарушена при липса на Abca1, което води до по-малко производство на тестостерон и по-малко генериране на сперматозоиди при мишки Abca1 в безсъзнание.
Освен това се съобщава, че 1,25 (OH) 2 D 3 задейства действията, инициирани в плазмената мембрана, чрез модулиране на улавянето на калций и чрез промяна на активността на гама-глутамил-транспептидаза (GGTP) в незрели тестиси на плъхове. GGTP участва в синтеза на специфични протеини, за които е известно, че се секретират от клетките на Сертоли.
Доказано е, че тестостеронът инхибира VDR в тестикуларните клетки. В култивираните човешки остеобласти андрогените увеличават 1α-хидроксилазата, ключов ензим в метаболизма на витамин D, който превръща 25 (OH) D в най-биологично активната форма 1,25 (OH) 2 D 3 .
При плъхове витамин D показва мощен стимулиращ ефект върху натрупването на аминокиселини в тестисите на 11-дневни плъхове, които могат да бъдат блокирани с циклохексимид. Заключението на авторите на това проучване е, че витамин D играе важна роля в тестисите чрез геномни ефекти, които могат да бъдат предизвикани от протеин киназа А, както и чрез бързи реакции, включващи Ca 2+/K + канали в мембраната. Освен това е доказано увеличаване на улавянето на калций в клетките Sertoli TM4 (клетъчна линия, получена от незрели клетки на мишки Sertoli), чрез активност на ядрен рецептор, медиирана чрез 1,25 (OH) 2 D 3, което показва, че витамин D влияе върху функцията на тестисите чрез пътища с двоен отговор.
В проучване, което изследва човешки сперматозоиди на молекулярно ниво, 1,25 (OH) 2 D 3 има ефект върху изтичането на холестерол, фосфорилирането на протеини и повишената преживяемост на сперматозоидите. По този начин витамин D може да играе важна роля в екстестикуларното съзряване на сперматозоидите, като влияе върху тренировката и може да модулира оцеляването на сперматозоидите. Съвсем наскоро беше показано, че 1,25 (OH) 2 D 3, чрез VDR, повишава вътреклетъчните нива на Ca 2+, подвижността и активността на акрозин (серумна протеаза), разкривайки ефект на витамин D при придобиване на оплождаща способност при човешки сперматозоиди. Освен това 1,25 (OH) 2 D 3 намалява съдържанието на триглицериди едновременно с увеличаване на липазната активност чрез VDR. Авторите предполагат, че метаболизмът на липидите се увеличава, за да отговори на енергийните нужди по време на тренировъчния процес, намалявайки съхранението на енергия и увеличавайки енергийните разходи.
Витамин D и плодовитост при проучвания върху животни
По отношение на важната роля на витамин D в метаболизма на калция, трябва да се спомене, че изследванията върху животни са установили роля за калция в активирането и узряването на ооцитите, което води до възобновяване и прогресиране на фоликуларното развитие. Резултатите от проучване in vivo показа, че 1,25 (OH) 2 D 3 значително увеличава теглото на матката и индуцира децидуалната реакция, което предполага физиологична роля при диференциацията на ендометриалната клетка в децидуални клетки, решаващ етап в процеса на имплантиране на бластоциста (известен също като бластоциста) ). Много високи дози от 1,25 (OH) 2 D 3 обаче водят до намалено жълто тяло, по-малко прогестерон и аномалии в естрозния цикъл при плъхове. При диабетични плъхове лечението с 1,25 (OH) 2 D 3 има защитен ефект върху увреждането, причинено от алоксан (антинеопластичен агент) в репродуктивната система, като повишава нивата на тестостерон и 17β-естрадиол, като по този начин предпазва от стрес окислително, клетъчно токсичност и поддържане на броя и подвижността на сперматозоидите.
Животни с дефицит на витамин D
Доказано е, че дефицитът на витамин D намалява репродуктивния успех и плодовитостта при женските плъхове. По-специално, женските плъхове, хранени с диета с дефицит на витамин D, могат да се възпроизвеждат, но общата плодовитост е намалена, включително вероятността от импрегниране (оплождане), както и повишен риск от усложнения при бременност. Това не се коригира чрез нормализиране на хипокалциемията при плъхове с дефицит на витамин D, но изисква приложение на 1,25 (OH) 2 D 3 .
При мъжки плъхове с дефицит на витамин D е показано, че въпреки че те са способни да се възпроизвеждат, животните имат 45% намаление на успешните кръстоски, както и по-ниска степен на плодовитост, която е намалена със 73% в сравнение с контролите . Тестисите на плъхове с дефицит на витамин D показват непълна сперматогенеза и дегенеративни промени. Доказано е, че само заместването на калций при животни с изчерпан витамин D е достатъчно за възстановяване на плодовитостта при мъжки плъхове.
Животните, нокаутирани във Vdr и 1α-хидроксилаза
Развитие на животните Vdr и 1α-хидроксилазата, нокаутирана, до голяма степен допринесе за сегашното разбиране на витамин D и неговата роля в репродуктивната функция. По отношение на стероидогенезата на половите хормони при мишки Vdr нокаутирана, активността на ароматазата в яйчника, тестисите и епидидима е съответно 24%, 58% и 35% от стойностите от див тип, а експресията на гена на ароматаза също е намалена. Освен това, повишените нива на лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) показват хипергонадотропен хипогонадизъм. Добавянето на естрадиол нормализира хистологичните аномалии при мъжките и женските полови жлези, докато добавките с калций увеличават ароматазната активност и частично коригират хипогонадизма. Интересното е, че добавката на естроген увеличава теглото на матката при женски мишки. Vdr нокаутиран, което показва, че витамин D играе важна роля в производството на естроген в яйчниците.
При мъжки животни мутантни мишки Vdr нула показват значителна недостатъчност на половите жлези, намален брой и подвижност на сперматозоидите и хистологични аномалии на тестисите. Интересното е, че репродуктивните органи на мишките с нулева 1α-хидроксилаза изглеждат обикновено нормални.
Конкретни данни за витамин D и плодовитостта при хората, както и информация за добавките, ще бъдат представени във втората част на този документ.