Субекти

Тази статия е актуализирана

Обобщение

Раковата кахексия се характеризира с прогресивна загуба на мускули, водеща до функционален спад и по-кратко оцеляване. Ейкозапентаеновата киселина, n-3 полиненаситена мастна киселина, открита в рибите, е проучена за ролята й на антикахексична терапия. Първоначалните резултати от ейкозапентаеновата добавка при напреднал рак са обещаващи с подобрения в чистата телесна маса (LBM), апетита и качеството на живот. По-късно обаче по-големи клинични изпитвания от фаза III съобщават за минимални ползи от добавките. Напоследък няколко проучвания използват различни дизайни на проучванията, които могат да предоставят информация за ефективността на ейкозапентаеновата при ракова кахексия, както и за възможните източници на различни резултати в предишни проучвания. Този преглед изследва потенциалната полза от ейкозапентаеновата добавка при LBM и обсъжда ограниченията с настоящите проучвания, за да се идентифицират методи, които могат да помогнат за напредъка на бъдещите изследвания на клиничните изпитвания.

Главен

Кахексията е сложен метаболитен синдром, характеризиращ се с неволна загуба на тегло и изчерпване на скелетната мускулатура, със или без загуба на мастна тъкан (Evans et al, 2008). Кахексията е преобладаваща при хронични или крайни стадии на рак и почти половината от всички пациенти с рак изпитват известна степен на загуба на тегло (Dewys et al, 1980). Клиничните прояви на кахексия включват: намалена сила, умора, нарушена функция и лошо качество на живот (Dodson et al, 2011).

Първите изследователски опити за добавки с рибено масло или EPA само при пациенти с рак, които са отслабнали, дават обещаващи резултати. Ползите за пациентите включват запазване на LBM, повишена физическа активност, повишен апетит и наддаване на тегло (Gogos et al, 1998; Barber et al, 1999; Wigmore et al, 2000; Moses et al., 2004). Тези проучвания обаче обикновено бяха малки, не рандомизирани и неконтролирани. По-късна фаза III, големи рандомизирани клинични проучвания не демонстрират ползата от EPA спрямо плацебо при LBM (Fearon et al, 2003, 2006; Jatoi et al, 2004). Систематичен преглед по темата (Dewey et al, 2007) допълнително потиска ентусиазма за EPA като анти-кахексия терапия, заключавайки, че няма достатъчно доказателства, че EPA предоставя предимство пред плацебо при ракова кахексия и свързани симптоми. Въпреки това, през последните 2 години, няколко проучвания отново посочиха потенциалните ползи от EPA за намаляване на загубата на LBM, както и поддържането или печалбата на LBM.

Целта на този кратък преглед е да се обсъдят възможните причини за несъответствието в резултатите между предишни проучвания за добавяне на СИП и да се изследват тези причини във връзка с по-новите клинични проучвания. Разбирането на ограниченията на настоящите изследвания и несъответствията в литературата е от съществено значение за продължаване на бъдещите изследвания.

Въпреки че фокусът на този преглед е въздействието на EPA върху LBM, EPA може също така независимо да подобри функцията и физическата активност (Moses et al, 2004). Въпреки че пълното обсъждане на тези резултати е извън обхвата на този преглед, съществува връзка между мускулната маса, сила и функция (Frontera et al, 1988), а подобренията в LBM вероятно също ще отразяват подобрения в мускулната функция.

Възможни механизми на хранителен EPA при LBM

За да се разберат по-добре несъответствията, които са докладвани в литературата, накратко ще бъдат обсъдени предложените механизми на действие на хранителния EPA при LBM. Етиологията на мускулната загуба при рак е сложна и вероятно е нетният резултат от няколко фактора, произтичащи от тумор и гостоприемник (прегледано в Tisdale, 2009). По същия начин EPA изглежда действа по няколко преки и косвени пътища, които допринасят за загуба на мускули и мускулен анаболизъм (Фигура 1).

влияние

Проучванията показват, че EPA засяга LBM чрез няколко различни механизма, включително ефекти върху протеолизата, синтеза на протеини и непреки ефекти, които могат да доведат до отслабване, поддържане или печалба на LBM.

Изображение в пълен размер

EPA може да подкрепи анаболния потенциал на мускулите чрез сенсибилизация на скелетните мускули към инсулин. Инсулинова нечувствителност е наблюдавана при пациенти с ракова кахексия (Dodesini et al, 2007) и може да допринесе за развитието на кахексия. При мишки, носещи тумор, нечувствителността към инсулин предшества загубата на тегло и приложението на розиглитазон, лекарство, използвано при лечението на диабет тип 2, подобрява инсулиновата чувствителност и атенюираната протеолиза на скелетните мускули (Asp et al. Al, 2010). В експериментални модели на диабет е доказано, че EPA повишава усвояването на глюкозата и увеличава експресията на GLUT-4 в скелетните мускули. Доколкото знаем обаче, тази връзка не е изследвана при ракова кахексия и точните точки на взаимодействието на СИП в рамките на глюкозно-инсулиновия сигнален път в мускулите са неясни.

Страничните ефекти на антинеопластичните терапии могат да допринесат или да влошат съществуващата анорексия, което води до отрицателен енергиен баланс и загуба на мускули. В животински модел на колоректален рак, осигуряването на EPA и DHA намалява страничните ефекти на химиотерапията и ограничава загубата на тегло и анорексията (Xue et al, 2007). Съобщава се също така, че EPA и DHA увеличават туморния отговор към химиотерапията, намалявайки тежестта на заболяването (Bougnoux et al, 2010; Murphy et al, 2011b). Това може косвено да осигури анаболни стимули като подобрения във функционалната активност, диспнея, умора и физическа функция и е наблюдавано при пациенти, получаващи химиотерапия (прегледано от Klastersky и Paesmans, 2001). Съобщава се, че приемът на протеини и калории се е подобрил с EPA, което също може да повлияе на мускулната маса (Fearon et al, 2003). Следователно има няколко експериментални и наблюдателни проучвания при животни и хора, които показват положителни резултати при използването на EPA за отслабване на симптомите на кахексия.

Клинични проучвания: ефектът на EPA върху LBM

Благоприятните ефекти от добавянето на EPA върху LBM, съобщени в ранните проучвания на добавките с EPA (Barber et al, 1999; Wigmore et al, 2000), са в ярък контраст с по-късните проучвания фаза III, които не показват ползи от EPA спрямо плацебо LBM (Fearon et al, 2003, 2006; Jatoi et al, 2004). Наскоро четири клинични проучвания (Ryan et al, 2009; van der Meij et al, 2010; Murphy et al, 2011a; Weed et al, 2011) съобщават за благоприятни ефекти от добавянето на EPA, включително печалба, поддържане или загуба по-лека LBM от съответните контролни групи (обобщени в таблица 1). Този преглед се фокусира върху тези изследвания, тъй като те представят дизайни на проучвания, които се различават от предишните опити. Различията в дизайна на изследванията могат да помогнат да се обяснят несъответстващите резултати в проучванията на СИП през последното десетилетие. По-конкретно, изследването на съответствието, измерванията на концентрациите на EPA фосфолипиди (PL), оценката на LBM и времето на интервенция ще бъдат изследвани спрямо предходните опити.

Таблица в пълен размер

Съответствие

Хетерогенност на PL EPA плазма след добавяне

Оценката на промяната в LBM няма специфичност.

Има няколко важни методологични ограничения, които трябва да се вземат предвид при избора на инструмент за оценка на състава на тялото. Биоелектричният импеданс (BIA) е привлекателен, защото е преносим и рентабилен. Въпреки това, BIA и други методи за оценка на LBM, като кожни гънки, не могат да направят разлика между скелетните мускули и другите постни тъкани. BIA също разчита на прогнозни уравнения, за да генерира оценка на чистата тъкан, но уравненията, които са представителни за популациите от рак, са ограничени. При сравнение на оценката на LBM с BIA и рентгеновата абсорбциометрия с двойна енергия (DXA) несъответствията варират от -9,3 до +7,3 kg, с вероятно надценяване при пациенти с нисък LBM и вероятно подценяване при пациенти. С висок LBM ( Mourtzakis et al, 2008). DXA, но не BIA, открива малки, но клинично значими промени в LBM. Следователно, промени в LBM може да не са били открити в предишни проучвания на добавки EPA, използващи BIA.

При напреднал рак се наблюдава средно нарастване на масата на черния дроб и далака с почти 1 kg (Lieffers et al, 2009), което може да маскира промени в скелетните мускули, ако LBM се измерва вместо скелетни мускули. Следователно специфичната дискриминация на скелетните мускули е важна, за да се направи разлика между печалбата в LBM, която се дължи на висцералните органи, и печалбата, която се дължи на скелетните мускули. Компютърната томография може да различи мускулите, отлаганията на мастна тъкан, костите и други органи с грешка в прецизността от приблизително 2% (Mourtzakis et al, 2008). Компютърната томография се използва рутинно в ракови условия за стадиране на заболяването и проследяване и може да се използва опортюнистично за конкретно количествено определяне на скелетните мускули. Въпреки че CT изображенията са клинично достъпни, това е сравнително нова област на изследване на рака и към днешна дата само едно проучване използва CT изображения за оценка на ефекта от добавянето на EPA върху скелетните мускули (Murphy et al., 2011a).

Момент на намеса с EPA

Международна група от експерти по кахексия наскоро разработи система за класификация, която признава, че кахексията протича непрекъснато, с различна тежест и стадий: (1) прекахексия: ранни клинични или метаболитни признаци на кахексия, загуба на тегло с ниска степен, която може да прогресира до кахексия, (2) кахексия: загуба на тегло> 5% през последните 6 месеца или комбинация от> 2% загуба на тегло с нисък мускул или нисък ИТМ, и (3) рефрактерна кахексия: настъпва близо до смърт поради бързо прогресиращо заболяване, което не реагира на терапия с рак (Fearon et al, 2011). При рефрактерна кахексия се съобщава за ускорена тъканна загуба, представляваща дефицит на повече от 4 кг мускулна и мастна тъкан (Lieffers et al, 2009; Murphy et al, 2010). Малко вероятно е тези дефицити да бъдат преодолени и се предполага, че терапията с кахексия трябва да се отклонява от края на живота, когато тежестта от интервенцията вероятно надвишава някаква полза (Fearon et al, 2011). Следователно е от съществено значение изследванията да търсят интервенции, които могат да бъдат предприети по време на етапа преди кахексия, с цел предотвратяване на вредната загуба на мускули.

Заключения и препоръки