В изследването, публикувано в списание Cell Metabolism, учените прилагат малки дози от инхибитора CNIO-PI3Ki на затлъстели мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на месеци.

Изследователи от Националния център за изследване на рака (CNIO) показват, че частичното фармакологично инхибиране на ензима PI3K при затлъстели мишки и маймуни намалява телесното тегло и физиологичните прояви на метаболитния синдром, по-специално диабет и чернодробна стеатоза (мастен черен дроб), без странични ефекти или токсичност. Работата, публикувана в списание Cell Metabolism, е сътрудничество между Групата за потискане на тумора, ръководена от Мануел Серано в CNIO, и Клонът за преводачески геронтология, ръководен от Рафаел де Кабо в САЩ. Национален институт за стареене към Националния институт по здравеопазване на САЩ (NIH), с участието на изследователската група NeurObesity на CIMUS, водена от Мигел Лопес от Университета в Сантяго де Компостела.

открито

Ензимът PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа) регулира баланса между производството на клетъчни биохимични компоненти (анаболизъм) и разход на хранителни вещества (катаболизъм), който се появява в клетките. По-конкретно, ензимът насърчава клетъчния анаболизъм, процес, който може да предизвика клетъчен растеж и размножаване и който в крайна сметка може да насърчи рака.

Поради тази причина учените от рак отдавна преследват фармакологичните PI3K инхибитори. Такъв е случаят с CNIO, където те са разработили свой собствен експериментален инхибитор, CNIO-PI3Ki, който се изследва в комбинация с други съединения за лечение на рак. Като част от характеризирането на това съединение и за да разбере как то би повлияло на баланса между консумацията и съхранението на хранителни вещества на ниво организъм, екипът на Serrano реши да проучи ефектите на CNIO-PI3Ki върху метаболизма.

Желателно е да се промени балансът между разход и съхранение на хранителни вещества, за да се постигне нов баланс

"Към този момент се отклонихме от първоначалната противоракова цел на тези инхибитори. В предишните си проучвания видяхме, че една от нормалните физиологични функции на ензима PI3K е да насърчава съхранението на хранителни вещества. Това ни се стори много интересно, защото точно това тип манипулация, регулирането на баланса между съхранението на хранителни вещества и разхода, е това, което се преследва при лечението на затлъстяването ", обяснява той Ана Ортега-Молина, първи подписал изследването, в момента работи в изследователския център Memorial Sloan-Kettering в Ню Йорк.

Изследвания върху мишки и маймуни

За да тестват този ефект върху метаболизма, учените от CNIO прилагат малки дози от инхибитора CNIO-PI3Ki в продължение на пет месеца на затлъстели мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. През първите 50 дни обсебените животни загубиха 20% от теглото си и в този момент телесното им тегло се стабилизира. Лечението се поддържа в продължение на 5 месеца и през цялото това време мишките поддържат стабилната си загуба на тегло, като същевременно продължават да се хранят с високо съдържание на мазнини. Техните физиологични симптоми на диабет (кръвна глюкоза) и чернодробна стеатоза (мастен черен дроб).

Активността на ензима PI3K е от значение само когато има излишък от хранителни вещества, т.е. хиперкалорична или мастна диета

„При затлъстяване не можете постоянно да отслабвате, това би било много опасно. Желателното е да се промени балансът между разход и съхранение на хранителни вещества, за да се постигне нов баланс, при който има повече разходи и по-малко съхранение ”, обяснява той. Елена Лопес-Гуадамиляс, на CNIO, които заедно с Ана Ортега-Молина са извършили по-голямата част от експерименталната работа. Това проучване също така демонстрира липсата на странични ефекти на лекарството и че то няма необратими ефекти върху метаболизма, нещо, което е желателно и за евентуалното му бъдещо използване като лечение при хора.

При животни без наднормено тегло, хранени със стандартна диета, приложението на лекарството не води до никакъв ефект, което е друга гаранция за безопасност. „Това показва, че активността на ензима PI3K е от значение само когато има излишък от хранителни вещества, т.е. висококалорична или мастна диета“, добавя Лопес-Гуадамиляс.

В сътрудничество с Националния здравен институт на САЩ (NIH) учени от CNIO тестваха съединението CNIO-PI3Ki при затлъстели маймуни (макаци). За да се осигурят по-високи граници на безопасност, приложената доза е много ниска. Въпреки това ежедневното лечение на тези затлъстели животни в продължение на 3 месеца намалява общото количество мастна тъкан със 7,5% и подобрени симптоми на диабет.

Странични ефекти и безопасност

Затлъстяването е един от най-важните рискови фактори от групата на сериозните заболявания, които съставляват метаболитния синдром. Открити са много фармакологични агенти, които предизвикват загуба на тегло, но много често с неприемливи токсични ефекти (отчасти защото действат върху мозъчните центрове, които контролират апетита). В този смисъл CNIO-PI3Ki изглежда изключителен, тъй като поне при животински модели този вид ефект не е открит дори след продължително лечение (5 месеца при мишки, 3 месеца при маймуни).

По-долу са дадени редица функции за безопасност, които са демонстрирани при мишки:

Селективна: CNIO-PI3Ki води до загуба на тегло само при мишки при хранителен излишък, а не при мишки, които ядат нормална балансирана диета. Това показва, че PI3K е важен за съхранението на хранителни вещества, когато приемът на храна е прекомерен, но не е толкова важен, когато е нормален

Загубата на тегло при мишки се дължи изключително на a груба загуба на тъканитака че няма загуба в други тъкани като черен дроб, мускулна или костна маса.

Няма ефект върху мозъка: CNIO-PI3Ki не преминава кръвно-мозъчната бариера.

Няма ефект върху хипоталамуса: Хипоталамусът е специализирана структура на мозъка, която е изключителна, тъй като му липсва кръвно-мозъчната бариера (структурата, която отговаря за регулирането на преминаването на вещества от кръвта към централната нервна система) и контролира много метаболитни процеси, включително апетит и ситост . При мишки не са открити ефекти върху основните невропептиди, произведени от хипоталамуса, свързани с апетита и ситостта. Тези последни проучвания са направени в сътрудничество с изследователската група, ръководена от Мигел Лопес от университета в Сантяго де Компостела.

Скокът от животни към хора е сложен, скъп и пълен с несигурност

Той работи в дългосрочен план: Ефектите от CNIO-PI3Ki се запазват в продължение на поне 5 месеца лечение при мишки, което предполага, че механизмите на резистентност не се развиват. Това е много важно, тъй като това е често срещан проблем при други съединения, които влияят върху метаболизма.

Обратимост: Ефектите от CNIO-PI3Ki бяха обратими, тоест, когато лечението беше прекъснато и диетата с високо съдържание на мазнини беше поддържана, мишките отново напълняха. Това показва, че CNIO-PI3Ki не произвежда необратими промени.

Бъдещи клинични изпитвания при хора

Следващата логична стъпка, след като полезните ефекти на CNIO-PI3Ki бъдат демонстрирани върху затлъстели мишки и маймуни, е провеждането на клинични проучвания при хора. „Скокът от животни към хора е сложен, скъп и пълен с несигурност. Много обещаващи лечения при животни по-късно се оказват неефективни при хората или се появяват токсичности, които не са наблюдавани при животните. Но очевидно, въпреки несигурността, трябва да опитаме ”, казва Мануел Серано. „Клиничните изпитвания изискват огромни инвестиции и се извършват с цел да се получи лечение на пазара. Ние сме много оптимистични относно възможността скоро да установим споразумение с фармацевтична мултинационална компания, интересуваща се от провеждане на клинични изпитвания с CNIO-PI3Ki за лечение на затлъстяване и метаболитен синдром при хора ”, посочва Серано.