Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научните списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Индексирано в:

Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, SCOPUS и MEDLINE/PubMed

Последвай ни:

CiteScore измерва средните цитати, получени за публикуван документ. Прочетете още

SRJ е престижна метрика, основана на идеята, че не всички цитати са еднакви. SJR използва подобен алгоритъм като ранга на страницата в Google; тя предоставя количествена и качествена мярка за въздействието на списанието.

SNIP измерва въздействието върху контекстуалното цитиране чрез възприемане на цитати въз основа на общия брой цитати в дадено поле.

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Историческа история на алопуринола
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Историческа история на алопуринола
  • Структура на ензима ксантин оксидоредуктаза
  • Роля на ксантиноксидазата при мускулни увреждания, свързани с тежки упражнения
  • Роля на алопуринол при лечението на първична и вторична саркопения
  • Завършеност
  • Финансиране
  • Конфликт на интереси
  • Библиография

лечението

Ксантиноксидазата (XO) е ензимът, който катализира окисляването на хипоксантин до ксантин и от него до пикочна киселина, като по този начин играе важна роля в катаболизма на пурините. Алопуринол, пуринов аналог, е известен XO инхибитор, широко използван в клиничната практика за лечение на подагра.

Последните проучвания показват, че алопуринолът намалява оксидативния стрес и подобрява съдовата функция при различни кардиометаболитни заболявания, увеличава времето за упражнения при пациенти с ангина пекторис и подобрява ефективността на контрактилитета на миокарда при сърдечна недостатъчност. XO също играе важна роля в генерирането на свободни радикали по време на свиване на мускулите и поради това е свързано с мускулни увреждания, свързани с тежки упражнения. Различни изследователски групи са демонстрирали защитния ефект на алопуринола при предотвратяване на този вид увреждане.

Вземайки предвид тези предшественици, в тази работа разгледахме възможността за преглед на възможната роля на алопуринол при лечението на саркопения, гериатричен синдром, характеризиращ се с прогресивна и генерализирана загуба на мускулна маса и сила, което предполага повишен риск от увреждане, ниско качество на живота и смъртта.

Ксантиноксидазата (XO) е ензим, който катализира окисляването на хипоксантин до ксантин и пикочна киселина и играе важна роля в пуриновия катаболизъм. Пуриновият аналог, алопуринол, е добре известен инхибитор на XO, широко използван в клиничното лечение на подагра и състояния, свързани с хиперурикемия. По-нови данни показват, че алопуринолът намалява оксидативния стрес и подобрява съдовата функция при няколко кардиометаболитни заболявания, удължава времето за упражнения при ангина и подобрява ефективността на сърдечната контрактилитет при сърдечна недостатъчност. XO също играе важна роля в генерирането на свободни радикали по време на свиване на скелетните мускули и по този начин е свързано с мускулните увреждания, свързани с изчерпателни упражнения. Няколко изследователски групи са показали защитния ефект на алопуринола за предотвратяване на този вид увреждания.

Въз основа на този фон е представен критичен преглед на възможната роля на алопуринол при лечението на саркопения, гериатричен синдром, характеризиращ се с прогресивна и генерализирана загуба на скелетна мускулна маса и сила с риск от неблагоприятни резултати, като физическо увреждане, лошо качество на живот и смърт.

Път на разграждане на пурини и производство на свободни радикали от ксантиноксидаза.

Във връзка с неговата фармакокинетика, алопуринол се абсорбира бързо и достига пикови плазмени концентрации 30-60 минути след перорално приложение. Оксипуринолът има по-ниска орална бионаличност от алопуринола. Полуживотът на алопуринол в плазмата е 2-3 часа, докато този на оксипуринол е много по-дълъг, 14-30 часа, поради бъбречна реабсорбция. .

Все повече доказателства показват ролята на XO при исхемия и при други видове съдови и възпалителни заболявания, както и при хронична сърдечна недостатъчност. Неговата възможна роля, много по-нова, в предотвратяването на загубата на мускулна маса и сила, свързана с възрастта (саркопения) 6 или обездвижването 7, чрез инхибирането й, е обект на този преглед.

Структура на ензима ксантин оксидоредуктаза

Ензимът ксантин оксидоредуктаза (XOR) е ензим, първоначално описан като алдехид оксидаза през 1902 г. 8. Този ензим е широко разпространен сред живите същества с различна сложност и неговото съществуване е доказано в организми, толкова прости, колкото бактериите, на най-еволюиралите бозайници като човека 5. Този ензим в различните видове катализира хидроксилирането на широк спектър от субстрати като пурини, пиримидини, птерини и алдехиди. XOR се синтезира като ксантин дехидрогеназа (XDH) и остава предимно като такъв в клетката, но може бързо да се превърне в XO форма чрез окисляване на сулфхидрилните остатъци или чрез протеолиза 9. Това превръщане се случва само в XOR на бозайници, включително човек и плъх 10, за разлика от други видове, като птици, при които не е наблюдавано превръщане в XO. И двете ензимни форми, XDH и XO, са продукт на един и същ ген, имат сходен размер, еднакъв брой субединици и изискват еднакви кофактори 10 .

Точно както XO е свързан с различни патологични процеси и причинява окислително увреждане на тъканите, XDH може да бъде важен компонент в защитата на организма срещу увреждане, причинено от свободните радикали (RL) чрез действието на пикочната киселина, която е мощен антиоксидант 11 .

Роля на ксантиноксидазата при мускулни увреждания, свързани с тежки упражнения

Практикуването на физически упражнения предоставя множество ползи за здравето, тъй като предотвратява преждевременната смъртност и развитието на сърдечно-съдови заболявания, хипертония, рак, диабет, затлъстяване и остеопороза, наред с други 16. Въпреки това, един от най-важните аспекти при предписването на физически упражнения е интензивността, с която то трябва да се изпълнява 17 .

През 1954 г. е публикувана първата работа, в която присъствието на RL е демонстрирано в скелетните мускули с помощта на електронен парамагнитен резонанс 18. Неговото биологично значение обаче е очевидно едва след години, когато е идентифицирана връзката между мускулната функция и биологията на RL. През 1978 г. физическите упражнения са свързани с повишено липидно пероксидиране 19. Две години по-късно Koren et al. показа, че RL се увеличават в скелетните мускули като последица от мускулната контракция 20. През 1982 г. групата Lester Packer публикува това, което се счита за най-влиятелната работа в района и в която те показват, че съдържанието на RL се увеличава между 2 и 3 пъти в мускулите на животните, упражнявани до изтощение, и че те са свързани с мускулна умора 21 . Пет години по-късно Jackson et al. ориентирайте ефекта на RL към мускулни увреждания, предизвикани от физически упражнения, и демонстрирайте защитната роля на витамин Е 22 .

Пътеките за производство на RL са различни в скелетните мускули по време на мускулна контракция 23 (фиг. 2). Митохондриите се считат от години за един от основните източници на RL в скелетните мускули поради ролята му в производството на супероксид в комплекси I и III на електронната транспортна верига 24,25. Последните открития обаче показват, че митохондриите може да не играят критична роля като източник на RL в упражнение 26 .

Източници на свободни радикали в скелетните мускули.

Друг източник на RL е NAD (P) H оксидазите. Няколко проучвания са идентифицирали тези ензими, свързани със саркоплазматичния ретикулум, напречните тубули и плазмената мембрана в скелетния и сърдечния мускул 23. Този ензим за предпочитане използва NADH като субстрат. Супероксидът, генериран от тези ензими, влияе върху отделянето на калций от саркоплазматичния ретикулум чрез окисляване на рианодиновия рецептор 27 .

Фосфолипазата А2 е друг възможен източник на RL в скелетните мускули. Този ензим произвежда арахидонова киселина, която е субстрат за активиране на RL-генериращи ензими като липоксигеназа, от мембранни фосфолипиди 23. От друга страна, активирането на фосфолипаза А2 може да стимулира NAD (P) H оксидази 23 .

Друг важен източник на RL в скелетните мускули е XO. Както сме коментирали в предишни раздели, има много доказателства, които показват ролята на XO при исхемия 5. Метаболитните състояния на скелетните мускули по време на интензивно физическо натоварване в много отношения емулират тези на исхемичната тъкан 28, което ще благоприятства превръщането на XOR в неговата оксидазна форма при условия на метаболитен стрес като исхемия 28. По време на упражнения с висока интензивност или в последните фази на продължителни физически упражнения, метаболитен стрес възниква с намаляване на нивата на аденин нуклеотиди и увеличаване на образуването на хипоксантин 29, субстрат за XO. Следователно наличието на високи нива на субстрата хипоксантин би позволило производството на високи нива на RL в мускула чрез този ензим.

Интересът към възможността RL да участва в мускулните увреждания, които възникват след тежки физически упражнения, възникна от наблюдението, че миопатията, свързана с дефицит на витамин Е при животните, се утаи от физически упражнения 30. През 1982 г. LRs, получени по време на интензивни упражнения, са свързани за първи път с увреждане на тъканите при опитни животни 31. Година по-късно беше показано, че дефицитът на витамин Е причинява значително намаляване на аеробната издръжливост 32 и това от своя страна засилва мускулните увреждания, които се появяват при стресови условия както при in vivo, така и при in vitro проучвания 33,34 .

По същия начин нашата група показа, че оксидативният стрес, свързан с физическото натоварване, докато изтощението активира сигнални пътища като MAP кинази и възпалителната каскада на NF-кB в скелетната мускулатура, които се инхибират с приложението на алопуринол преди извършването на този вид упражнения 43 . Тези резултати бяха частично потвърдени наскоро 44 .

Чрез наблюдението, че приложението на алопуринол има положителен ефект върху предотвратяването на мускулни увреждания, употребата му е разширена и до други състояния, при които мускулното увреждане или атрофия се медиира от оксидативен стрес, като тези, описани по-долу.

Роля на алопуринол при лечението на първична и вторична саркопения

Саркопенията е гериатричен синдром, характеризиращ се с прогресивна и генерализирана загуба на сила и скелетна мускулна маса, която е придружена от повишен риск от нежелани събития като инвалидност, лошо качество на живот и смърт 45,46. Саркопенията може да се класифицира като първична (свързана с възрастта), когато няма очевидна причина, която да я обяснява, освен стареенето само по себе си. Класифицира се като вторичен, когато една или повече причини са отговорни. В този смисъл вторичната саркопения може да бъде свързана с ниска физическа активност (заседнал начин на живот, обездвижване, безтегловни състояния), със заболявания (напреднала органна недостатъчност, възпалителни или ендокринни заболявания) или с хранителни аспекти (неадекватен прием на протеини, лоша абсорбция, стомашно-чревни нарушения ) 45 .

Стареенето на човека е свързано със загуба на мускулна маса, която започва през четвъртото десетилетие от живота със загуба на сила от 1% годишно и която се ускорява с течение на 47-те години. Функционалната слабост, свързана със саркопения, засяга приблизително 7% от възрастните над 70-годишна възраст и 20% от тези над 80-годишна възраст 48,49. Процесът на стареене е свързан не само с намаляване на мускулната маса и максимална сила, но и с намаляване на способността на нервно-мускулната система да произвежда експлозивна сила. Това намаление е дори по-драстично от това, наблюдавано при производството на максимална сила за същата мускулна група, достигайки приблизително 3,5% загуба годишно, между 65 и 84 години 50. По същия начин, с остаряването има по-голямо намаляване на дела на площта, заета от мускулни влакна с бързо потрепване (тип II) в сравнение с тези, заети от мускулни влакна с бавно потрепване (тип I) 51 .

Сред факторите, свързани със загубата на функционалност на скелетните мускули, можем да подчертаем: промени в синтеза и разграждането на протеини, възпаление, хормонални промени и митохондриална дисфункция 6. Повечето от тези промени са свързани с оксидативен стрес 52,53 .

Различни изследователски групи, включително нашата 54, наблюдават увеличаване на активността на XO в мускулите на стари животни (Lambertucci et al., 2007; Hofer et al., 2008; Ryan et al., 2011a). Тези проучвания свързват това увеличение на активността на XO с оксидативен стрес, намаляване на мускулната маса (Hofer et al., 2008), максимална аеробна скорост (Lambertucci et al., 2007), както и мускулна сила (Ryan et al., 2011).

По същия начин, скорошно проучване, проведено при по-възрастни хора, изследва връзката между употребата на алопуринол и функционалните резултати в теста на Барел след рехабилитация при 3593 приети пациенти, от които 3% (102 пациенти) са лекувани с алопуринол. Резултатите показват по-високи резултати на Barthel в групата, лекувана с алопуринол (4.7 точки) в сравнение с нелекуваните (3.6 точки), което предполага, че лекуваните пациенти са по-независими и имат по-голяма функционалност по време на изпълнение на ежедневни задачи 55 Тези резултати предполагат, че употребата на алопуринол е свързана с по-голяма степен на подобрение на функцията, измерена чрез индекса на Barthel по време на рехабилитация при популация от пациенти в напреднала възраст.

По отношение на вторичната саркопения има доказателства, че лечението с алопуринол може да я подобри. Първото проучване, при което алопуринол се прилага като противораково средство, показва, че използването му драматично индуцира апоптоза в човешки ракови клетки на простатата 56. Впоследствие той се използва за понижаване на високите нива на пикочна киселина, произведени от някои лекарства при лечението на рак. Наскоро алопуринолът започна за лечение на свързана с рак кахексия. Springer et al. демонстрира, чрез индуциране на експериментална кахексия чрез инжектиране на ракови клетки на хепатома при опитни животни, че инхибирането на XO активността значително намалява нивата на оксидативен стрес и активността на убиквитин протеазомната система. Това доведе до запазване на мускулната маса и следователно до намаляване на кахексията при животни, които развиха тумори, лекувани с алопуринол или оксипуринол, в сравнение с нелекуваните 57,58 .

Счита се, че тези показания трябва да се спазват по време на стареене 64. Ако е възможно терапевтично наблюдение, дозите трябва да се коригират до стойностите на плазмената концентрация на оксипуринол от 5-8 μg ml -1 (40-60 μM). Важно е да се отбележи, че нива, много по-високи от тези, необходими за инхибиране на активността на XO, се откриват, когато плазмената концентрация на оксипуринол се определя при пациенти, лекувани хронично с алопуринол. Следователно изглежда, че като цяло тези пациенти получават прекомерни дози алопуринол.

В литературата има множество доказателства за ролята на производни на XO свободни радикали за появата и развитието на първична и вторична саркопения. Инхибирането на ензима чрез приложението на алопуринол показва обещаващи ефекти върху поддържането на мускулната сила и маса след периоди на обездвижване или при експериментални модели на кахексия. По подобен начин е демонстрирана ролята на алопуринол за поддържане на независимост и функционалност при пациенти в напреднала възраст. Според нас алопуринолът може да се разглежда като възможно лечение при саркопения, въпреки че дозата му трябва да бъде много добре коригирана, за да се избегнат възможните неблагоприятни ефекти.

Тази работа е извършена благодарение на финансирането, получено с безвъзмездните средства: ISCIII2006-RED13-027 от Тематичната мрежа за съвместни изследвания за стареене и слабост (RETICEF); PROMETEO 2010/074 на Министерството на здравеопазването на Generalitat Valenciana; 35NEURO GentxGent от фондация Gent Per Gent на Валенсийската общност; PI11/01068 на ISCIII и финансирани от ЕС COSTB35 и CM1001.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.