Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

амфетаминови

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Индексирано в:

Следвай ни в:

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Произход на амфетамин

Амфетаминът е синтезиран за първи път през 1887 г. от L. Edelano. През 1920 г. Гордън Аллес открива, че изходното съединение, амфетамин сулфат и неговият още по-активен декстроизомер, декстроамфетамин сулфат, притежават способността да стимулират централната нервна система (ЦНС). През 1931 г. те започват да го изучават във фармацевтични лаборатории в САЩ и пет години по-късно, по време на Prohibition, Smith Kline & French, фармацевтичната компания, придобила патентите на Alles, го въвеждат в медицинската практика под търговското наименование Benzedrine ® (бени за редовни). Почти веднага неговият най-активен изомер, декстроамфетамин, предлаган на пазара като Dexedrine ® (декси), излезе на пазара. След включването им в списъците с контролирани вещества и двата вида амфетамин се появиха на черния пазар в Северна Америка под прякори, свързани с техните субективни ефекти като скорост (скорост) и горна част (активатори).

Структура и класификация

Амфетамините са симпатомиметични амини със структурна химическа формула, подобна на епинефрин (фиг. 1). Двата най-широко използвани амфетамини, от които са получени най-модерните лекарства от тази група, са: d-амфетамин сулфат или d-фенил-изопропиламин (декседрин), който съответства на правомерния изомер на това вещество, и рацемичен амфетамин сулфат (бензедрин ) (фиг. 2). Декстротиращото съединение (декседрин или d-бензедрин) е два пъти по-активно от рацемичното съединение (бензедрин) и четири пъти по-активно от левовъртящото се. От фармакологична гледна точка, тъй като съединение с химическа структура, подобна на адреналина, се отдалечава от него, за да се приближи до амфетамините, то увеличава стимулиращата си активност на ЦНС и намалява активността си в периферията на организма (невровегетативна система).

Фигура 1. Химична структура на адреналина.

Фигура 2. Химична структура на dl-амфетамин.

Сред най-широко използваните амфетаминови психостимулантни препарати са амфетамин, фентермин, хлорфентермин и метамфетамин (фиг. 3), като последното е от голямо значение, тъй като е в основата на групата MDMA (3,4-метилендиоксиметамфетамин; екстази). Появиха се и серия от съединения, които принадлежат към групата на неамфетаминовите хетероциклични амини, получени от пипердинацетна киселина, като метилфенидат и принадлежност. Други хетероциклични амини са facetoteran и fenmentrazine. Тези лекарства са сравнително нови, въпреки че растението, от което идва ефедринът (Catha edulis), вече е било използвано от древни времена за лечение на астма. От шейсетте години рекламата за пореден път засили употребата на амфетамини поради неговите свойства, потискащи апетита (аноректични).

Фигура 3. Химическа структура на амфетамин и някои производни.

Механизми за действие

Амфетамините имат механизъм на действие, който включва няколко невротрансмитери като допамин, серотонин, адреналин и норепинефрин.

Повишено освобождаване на допамин

Повишаването на концентрацията на невротрансмитера в синаптичното пространство се случва както чрез блокиране на обратното поемане, по механизъм, подобен на този на кокаина, но с различна точка на фиксиране, така и чрез увеличено освобождаване, тъй като d-амфетаминът може да проникне в неврона и да измести допамина от неговите негранулирани цитоплазмени отлагания (фиг. 4), с последващо изчерпване на невротрансмитера 1,2 .

Фигура 4. Схема на механизма на действие на амфетамините върху допаминергичната и норадренергичната невротрансмисионна система. DA: допамин; NA: норадреналин.

Това повишаване на допамина в зоните на страничния хипоталамус регулира усещането за апетит по дозозависим начин. Докато повишените нива на допамин в нигростриаталните и мезокортиколимбичните пътища (фиг. 5) са замесени в психостимулантните и възнаграждаващи свойства на амфетамина.

Фигура 5. Диаграма на мезокортиколимбичния допаминергичен път. ATV: вентрална тегментална област.

Инхибиране на обратното поемане на серотонин

Амфетаминът повишава извънклетъчните нива на серотонин 3 чрез изместване на невротрансмитера от неговия специфичен пресинаптичен транспортер. Когато амфетаминът се свързва със серотониновите транспортери, от една страна той му пречи да влезе в терминала, а от друга обръща механизма за обратно поемане, така че серотонинът излиза от синаптичното пространство. Този механизъм изглежда по-селективен за лекарства като фенфлурамин и дексфенфлурамин, които също освобождават серотонин от вътреклетъчните си запаси и са способни да активират 5-НТ1 рецептори. Повишаването на серотонина също се намесва в аноректичния ефект, произведен от амфетамините.

Повишено освобождаване на норепинефрин

Амфетамините улесняват освобождаването на норепинефрин, като се транспортират до нервните окончания чрез механизма за обратно поемане (фиг. 4). Попаднали в нервните окончания, те се поемат от везикуларния транспортер в замяна на норепинефрин, който изтича в цитозола. Те действат слабо на адренергичните рецептори. Този механизъм би обяснил отчасти централните ефекти на амфетамините, като повишена двигателна активност, намалена умора и периферните ефекти, съпътстващи тези лекарства, като тахикардия, изпотяване и затруднено уриниране.

Нарушение на везикуларния моноаминен транспортер

Везикуларният моноаминен транспортер (VMAT2) се намира главно в ЦНС и е отговорен за транспортирането на моноамините, присъстващи в цитоплазмата, до везикулите за съхранение. Амфетамините могат да прекъснат протонния градиент, съществуващ в мембраните на тези синаптични везикули, а оттам и тяхното функциониране. По този начин те обръщат потока на тези транспортери, произвеждайки повишаване на цитоплазмените концентрации на норепинефрин, допамин и серотонин. Тъй като VMAT2 може да играе показателна роля в локомоторната стимулация и в подсилващите свойства, произведени от амфетамини, той би бил цел за разработване на терапевтични стратегии за пристрастяващи процеси, свързани с употребата на психостимуланти 4 .

Фармакологични ефекти на амфетамините

На периферно ниво

Амфетамините причиняват периферна вазоконстрикция и в резултат на това се повишава както систолното, така и диастолното кръвно налягане. Той увеличава сърдечната честота поради бета-адренергичното действие, въпреки че може да намали и рефлекторно. На нивото на гладката мускулатура радиалният мускул на ириса се свива, което води до мидриаза и повишаване на вътреочното налягане. Перисталтиката е намалена, както и секретите. Отпуска бронхиалните мускули чрез бета адренергично действие. Контрактира сфинктера на пикочния мехур, като по този начин затруднява уринирането.

На ниво централна нервна система

Амфетамините произвеждат усещане за бдителност, стимулиране, подобряване на интелектуалната работа и изпълнението на ръчни задачи, усещане за енергия, намаляване на умората, съня и глада. Те имат голям потенциал за злоупотреба и могат да причинят зависимост. При експериментални животни амфетамините предизвикват дозозависимо повишаване на двигателната активност и при високи дози произвеждат стереотипи. Предполага се, че преяждането при хората може да е проява на стереотипно поведение на животните.

Както субективните, така и обективните ефекти страдат от феномена на толерантност след многократна консумация на амфетамини и техните производни, така че се изисква по-висока доза за постигане на същия ефект.

Тази толерантност може да бъде установена хронично или остро (тахифилаксия). Предложеният механизъм за толерантност или десенсибилизация се състои от рецепторно фосфорилиране, което предизвиква разединяване между G протеина и самия рецептор. Както хроничната, така и острата толерантност са отговорни отчасти за злоупотребата, която обикновено се прави с производни на амфетамин поради търсенето на стимулиращи ефекти. Тахифилаксията от своя страна може да доведе до предозиране, застрашавайки живота на потребителя. Клинично се наблюдава кръстосана толерантност между амфетаминови типове симпатомиметици и кръстосана толерантност между анорексичния ефект на кокаин и амфетамин е доказана при плъхове. В допълнение е описана обратна толерантност или сенсибилизация, характерна за консумацията на амфетаминови производни и която се проявява като състояние на предозиране след поглъщане на обичайните дози.

Амфетамините първоначално се консумират в една доза и предизвикват еуфория и подсилване (фаза на иницииране) главно поради способността им да освобождават допамин в допаминовите терминали на мезокортиколимбичния път (nucleus accumbens и префронтална кора). Когато консумацията се увеличи (фаза на консолидация), се появява толеранс, който може да бъде преодолян с увеличаване на дозата или чрез промяна на начина на приложение. На този етап започва изчерпването на допамина. Толерантността се увеличава и консумацията започва под формата на запои, за да се запази еуфорията. Преяждането продължава около 12-48 часа и завършва с изтощаването на субекта, което изисква няколко дни за възстановяване. В тази фаза нивата на допамин са значително намалени и е възможно да има невронална промяна.

Общите критерии за злоупотреба (по-рядко използване от зависимостта) на Диагностично-статистическия наръчник за психични разстройства IV (DSM-IV) са валидни за амфетамини и синтетични наркотици. Наблюдава се нарушение на задълженията, потребление в рискови ситуации и те могат да имат правни, социални и междуличностни проблеми поради това потребление и неговите последици.

Невротоксичност на метамфетамин

Невробиологични изследвания върху лабораторни животни

Ефекти върху двигателната активност

Амфетамините произвеждат централна стимулация 11, термин, използван за обозначаване на ефекта им върху двигателната активност при животните и върху съня и електроенцефалографската активност. Първоначално амфетаминът предизвиква състояние на тревога, придружено от увеличаване на изследователското поведение, подстригване, вертикално и хоризонтално движение, последвано от намаляване на тези дейности в полза на стереотипно поведение (обърната U-образна доза). Невроанатомичните проучвания показват, че увеличаването на двигателната активност, произведена от амфетамини, зависи от нигростриаталната и мезолимбичната допаминергична система. Освен това централното освобождаване на норепинефрин може да бъде важно при хиперлокомоцията. От друга страна, изглежда, че стереотипите се медиират от освобождаването на новосинтезиран допамин в нигростриаталния и мезолимбичния допаминергичен път и се регулират чрез баланс между допаминергичната и холинергичната системи.

Ефекти върху агресивното поведение

Ефекти върху обучението

Повечето проучвания с животни предполагат, че амфетаминът не нарушава ученето и при някои условия може дори да го подобри. Съществуват обаче и данни, показващи вредни ефекти 13. Това, което е добре установено, е, че придобиването на обучение под въздействието на амфетамин се помни най-добре, ако амфетамин се прилага вместо физиологичен разтвор в деня на теста. В допълнение, по време на отнемането на амфетамин се появяват нарушения на поведението, научено под въздействието на амфетамина. По този начин е показано, че вътрешното състояние, което амфетаминът произвежда в животното, влияе върху изучаването на задачите, научени от това лекарство (обучение, зависещо от държавата). Това вътрешно състояние служи като дискриминационен стимул. Неврофармакологичните проучвания показват, че състоянието, индуцирано от амфетамин, се медиира от допаминергичната невротрансмисионна система на нивото на мезолимбичния път. Важен факт е, че дискриминационните свойства на амфетамина не са свързани с неговите психостимулиращи ефекти 14 .

Положителни подсилващи ефекти

Ефекти върху хората

Прилагането на основните амфетамини при мъжете предизвиква стимулиращи ефекти с усещане за благополучие, еуфория, енергия, намаляване на умората и съня, усещане за бдителност, подобряване на интелектуалните и психомоторни показатели и намаляване на глада. Ефектите започват един час след приложението му, максимални са между 1-3 часа и могат да продължат до 8-12 часа 21. Когато приятните ефекти изчезнат, може да има усещане за падане (катастрофа), с дисфория, умора, депресия, гниене, раздразнителност, безсъние или сънливост. Тези минимуми са по-интензивни, ако употребата на амфетамин е била висока или е била използвана многократно. Те често се консумират компулсивно (преяждане) в продължение на един или два дни, факт, който оставя индивида в състояние на физическо и психическо изтощение (ниско). Може да отнеме няколко дни, докато детето ви се възстанови, преди да започне друго преяждане.

Взаимодействия с други лекарства

Ацетазоламид: може да повиши плазмените концентрации на амфетамин.

Алкохол: може да повиши плазмените концентрации на амфетамин.

Аскорбинова киселина: намаляването на рН на урината може да увеличи екскрецията на амфетамин.

Фуразолидон: Амфетамините могат да предизвикат хипертоничен отговор при пациенти, лекувани с фуразолидон.

Гуанетидин: амфетамините инхибират антихипертензивния отговор на гуанетидин.

Халоперидол: Има ограничени доказателства, които показват, че халоперидол може да инхибира ефектите на амфетамина. Клиничното значение на това взаимодействие обаче не е добре установено.

Литиев карбонат: има изолиран случай, който показва, че това вещество може да инхибира ефектите на амфетамина.

Моноаминооксидаза (МАО): амфетамините причиняват хипертонична реакция при пациенти, лекувани с МАО инхибитори.

Норадреналин: Злоупотребата с амфетамин може да увеличи вазоконстрикторната реакция на норепинефрин.

Фенотиазини: амфетаминът може да инхибира антипсихотичния ефект на тези вещества, а фенотиазините могат да инхибират аноректичния ефект на амфетамина.

Натриев бикарбонат: високите дози от това вещество инхибират елиминирането на амфетамина, като по този начин увеличават неговите ефекти.

Употреба на тютюн: амфетаминът изглежда предизвиква дозозависимо увеличение на употребата на тютюн.

Трициклични антидепресанти: теоретично увеличават ефекта на амфетамина. Няма обаче клинични доказателства за този факт.

Неблагоприятни ефекти върху хората

Настоящите терапевтични показания за амфетамини са много ограничени.

Те не се препоръчват за намаляване на глада при лечение на затлъстяване. Единствените две индикации за употребата му са лечение на нарколепсия и дефицит на внимание в детска възраст. При тези деца най-използваното вещество е метилфенидат.

Изследователската работа се финансира от Министерството на вътрешните работи чрез Националния план за наркотиците, от здравния институт Карлос III (FIS 070709) и чрез Мрежата за пристрастяващи разстройства RD 06/001/001.

Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.

Отец РОБЛЕДО
Университет Помпей Фабра и IMIM.
Улица д-р Айгуадер 88.
08003 Барселона. Испания.
Имейл: [email protected]

Получено: 16-16-2008
Приети за публикуване: 28-28-2008