Мултидисциплинарен трактат: Мозъчна дейност, Висши психични процеси. Поведение

N3 - Пластично и функционално участие

1.4.1.1. Глутаминова и аспарагинова

Глутаминовата киселина и аспарагиновата киселина (вж. Път 7) са възбуждащи невротрансмитери с широко и интензивно разпределение в ЦНС, те медиират по-голямата част от възбуждащите синаптични предавания на мозъка, участват в различни процеси като епилепсия, мозъчни лезии, исхемични и учене, влияещи върху развитието на нормални синаптични връзки в мозъка. Кортико-таламичните и кортико-набраздените взаимовръзки, както и лимбичните взаимовръзки (хипокампус, преграда, амигдала и бозайникови ядра) са изключително богати. Действието му е толкова очевидно, че е възможно големите неврологични дегенерации, като болестта на Алцхаймер, да се дължат на тяхната хиперактивност.

NMDA рецепторните

Не е неразумно да мислим, че това може да се случи, ако вземем за ориентир действието на каиновата киселина. Каиновата киселина унищожава глутаминергичните неврони, които са достъпни за нея поради прекомерното навлизане на Na + и поради огромното физиологично търсене, което индуцира в невроните, което генерира необратимо изчерпване на постсинаптичния неврон. Тоест, физиологичното усилие, генерирано от каинова киселина, въпреки че е специфично за каиновите рецептори на самата глутаминова киселина, има фатално последствие чрез изгаряне на всички функционални възможности на неврона, който има достъп.

Глутаматът и неговите структурно свързани връзки, в допълнение към техните мощни възбуждащи ефекти върху глутаматните рецептори, са мощни невротоксини. Че глутаматът и другите аминокиселини действат като невротоксини, е открито за първи път през 70-те години, когато тези агенти се дават перорално на незрели животни. Остра невродегенерация се наблюдава в онези области, които са слабо защитени от кръвно-мозъчната бариера, особено дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса. Невродегенеративните механизми са различни и това включва активиране на всички класове йонотропни глутаматни рецептори. Съществува тясна връзка между невротоксичната сила и афинитета към глутаматните рецептори към различни агонисти. Тоест, колкото по-способно е съединението да деполяризира невроните, толкова по-голяма е вероятността този агент да причини невронална токсичност.

На биохимично ниво те представят постоянна реципрочна трансформация, която определя глутамин или аспарагин като краен продукт, съгласно регулаторните механизми, и участието на ензимната система аспартат-амино-трансфераза е от съществено значение. Тази сложна реакция включва а-кетоглутарова киселина и оксалооцетна киселина като субстрати на междинен метаболизъм, като крайният продукт е образуването на ябълчена киселина.

По такъв начин, че освободеният като невротрансмитер глутамат се абсорбира от глиалната клетка, в която с разход на АТФ се вгражда азот и с намесата на глутамин синтетаза се образува глутамин, който, освободен от глиалната клетка, се улавя от невронът просто чрез дифузия през мембраната и глутаминът се произвежда и освобождава много лесно от действието на глутаминазата. Ролята на невронно-глиалния трансфер в глутаминовия глутамин е важна за характеризиране на изключително значимо функционално свойство в ЦНС от не-невронни клетки. Изглежда обаче, че основното хранилище на глутамин е глутаминът и чрез активиране на глутаминазата, което се регулира от присъствието на самата глутаминова киселина, той инхибира активността на глутамината за образуване на глутамин.

Освобождаването на тези невротрансмитери е зависимо от калций и тяхното инактивиране, както в случая на моноамините, се случва главно чрез обратното поемане на натрий.

Действието на тези аминокиселини се проявява върху трите вида рецептори на постсинаптичната мембрана: повечето глутаматни рецептори са йонотропни; т.е. местата на свързване на агонистите и свързания с тях йонен канал са включени в същия макромолекулен комплекс. Агонистите работят за увеличаване на вероятността каналът да се отвори. NMDA, AMPA и каинат (KA), като класове на глутаматни рецептори, са членове на суперсемейството на йонните канали на шлюза, които включват никотиновите ацетилхолинови рецептори, рецепторите за g-аминомаслена киселина (GABAA), инхибиторните глицинови рецептори и 5 -хидрокситриптамин3 (5-НТ3) рецептори, наред с други. Подтипите на глутаматния рецептор аминоциклопентил дикарбоксилна киселина и L-2-амино-4-фосфонопионова киселина (L-AP4), напротив, са свързани чрез G протеини с вътреклетъчни ефектори, подобно на мускариновите рецептори на ацетилхолина, GABAB и b? -адренергичен.

NMDA рецепторите имат множество регулаторни сайтове; NMDA рецепторните агонисти са характерно къси вериги от дикарбоксилни аминокиселини, като глутамат, аспартат и NMDA. NMDA рецепторът е уникален сред всички известни невротрансмитерни рецептори, поради изискването му за едновременно свързване на два различни агониста за неговото активиране: свързване на глутамат и свързване с глицин. Изглежда, че заемането на места с полиамин не е необходимо за активиране на рецептора, но при ниски микромоларни концентрации тези полиамини (спермин и спермидин) увеличават способността на глутамата и глицина да отварят йонните канали.

Способността на глутамат и глицин да активират NMDA рецепторите е силно повлияна от извънклетъчното рН и състоянието на фосфорилиране на рецептора. Колкото по-алкално е рН в диапазона от 6,8 до 8,4, толкова по-висока е честотата на отваряне на канала в присъствието на дадена концентрация на агонисти. Активирането на NMDA рецепторите води до малък токов поток, концентрацията на Mg 2+ в извънклетъчната течност на мозъка е достатъчна, за да премахне йонния поток през NMDA рецепторните канали. По този начин, въпреки че глутаматът (или аспартатът) е свързан с възприемчивото място и активирания канал, навлизането на Mg 2+ в порите на канала блокира движението на моновалентни йони през канала. Дехидратацията на Mg 2+ при навлизане в йонния канал очевидно е толкова ниска, че по същество предотвратява проникването на Mg 2+ през канала. Вместо това Mg 2+ се придвижва и излиза от отворения канал с времеви мащаб от десетки до стотици микросекунди, което води до трептене на заключване на канала в едноканалните записи. Това блокиращо действие се имитира от различни двувалентни катиони, например Co 2+, Mn 2+ и Ni 2+, но не Zn 2+ .

Високата пропускливост на NMDA рецепторните канали за двувалентни катиони има много последици за клетъчната функция. Концентрацията на калций в клетката е силно буферирана около 100 nM. Повишаването на цитоплазмената Са 2+ чрез навлизане на Са 2+ през NMDA рецепторните канали може да доведе до преходно активиране на различни Ca 2+ активирани ензими, включително протеин киназа С, фосфолипаза А2, фосфолипаза С, калмодулин и Са 2+ зависим протеин киназа II, азотен оксид синтаза и различни ендонуклеази. Доказано е, че активирането на всеки от тези ензими се случва в резултат на приток на Са 2+, който следва активирането на аминокиселинния рецептор. Дългосрочното потенциране (LPT) е устойчива форма на синаптично усилване и е най-добре проучената форма на синаптична пластичност. Това е зависещо от дейността увеличение на синаптичната ефективност, което би могло да лежи в основата на някои форми на обучение и памет в мозъка.

Точните механизми на формиране на LTP не са идентифицирани и са включени както пре-, така и постсинаптичните механизми. На пресинаптично ниво е необходимо повишаване на концентрацията на Са 2+, медиирано от NMDA рецептори. Както NMDA рецепторните антагонисти, така и инжектирането на Ca 2+ хелат в постсинаптичния неврон могат да блокират LTP.

Пресинаптичният механизъм на LTP изглежда може да бъде установен чрез ретроградна информация, която ще бъде получена чрез азотен оксид (NO) или въглероден оксид (CO), произхождащ от постсинаптиката и който веднага преминава през синаптичната цепнатина, активирайки пресинаптичния неврон и по-специално чрез увеличаване на освобождаването на невротрансмитер.

Съществува нечувствителен AMPA и NMDA компонент на свързването на глутамат към мозъчните мембрани, който е в голяма конкуренция с каиновите и домоевите киселини. Фармакологичният профил на каинатните рецептори се различава от AMPA рецепторите в реда на агонистичен ранг, това е каинат> глутамат> AMPA, докато при AMPA рецепторите редът е AMPA> глутамат> каинат.

Метаботропните глутаматни рецептори са наречени така, защото са свързани от G протеини с цитоплазмени ензими. Активирането на метаботропните рецептори води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на Ca 2+, медиирано от фосфоинозитна хидролиза, освобождаване на арахидонова киселина, медиирано от активирането на фосфолипаза D, и увеличава или намалява нивата на CAMP в различни видове клетки.

Доказано е, че метаботропните рецептори упражняват голямо разнообразие от модулиращи ефекти както на възбуждащо, така и на инхибиторно синаптично предаване, както би се очаквало, ако рецепторът е свързан с множество ефекторни ензими.

Quisqualic киселина, каинова киселина и самата глутаминова киселина са агонисти на тези невротрансмитери. Глутаминовите антагонисти са глутамат диетилов естер, глутамилтаурин и пиперидин дикарбоксил. И накрая, а-аминоадипиновата киселина и глутамилглицин са специфични антагонисти на аспарагиновата киселина.

Интересно е това, което се нарича синдром на китайския ресторант, произведен от поглъщането на големи количества мононатриев глутамат, използван като ароматизатор, и който причинява, наред с други симптоми, главоболие, вазодилатация, световъртеж и гадене.