ВЪВЕДЕНИЕ

Аденомът на хипофизната жлеза, който произвежда и секретира прекомерно хормона кортикотрофин (ACTH), произвежда клинично състояние, наречено болест на Кушинг.

Хората с болестта на Кушинг имат твърде много кортикотропин, който от своя страна стимулира производството и секрецията на кортизол от надбъбречните жлези (разположени над бъбреците). Този излишък на кортизол е това, което създава клиничната картина.

Трябва да се отбележи, че при нормални условия и ACTH, и впоследствие кортизол се секретират в импулси през целия ден (максималният пик на секреция е около 8 сутринта). Това, което се случва при болестта на Кушинг е, че ритъмът на секреция в импулсите (циркаден ритъм) се губи, което води до по-голямо ендогенно производство на кортизол през целия ден.

Кортизолът, известен още като хормон на стреса, има сред основните си нормални функции: регулиране нивото на кръвната глюкоза (глюконеогенеза); участват в метаболизма на липидите, въглехидратите и протеините; регулират хомеостазата на вода и йони (минералокортикоидно действие); модулират имунната система; контролират кръвното налягане и формирането на костите.

Излишъкът от кортикостероиди в кръвта създава клинична картина, наречена синдром на Кушинг, която може да има множество причини. Когато синдромът на Кушинг е причинен от ACTH-секретиращ аденом на хипофизата, това образувание се нарича болест на Кушинг. Харви Кушинг е известен неврохирург от миналия век, който описва синдрома и заболяването, носещи неговото име.

ACTH-секретиращият тип аденом на хипофизата е известен като кортикотропином и представлява около 10% от всички аденоми на хипофизата в медицинската практика.

Болестта на Кушинг е много рядка, с честота от 0,7 до 2,4 нови случая на милион жители годишно.

Има по-голяма тенденция да се наблюдава при жените в пропорция между 5 до 15 пъти повече, отколкото при мъжете. Възрастта на появата е между 20 и 50 години, като е много рядка при деца и юноши.

Важно е да се знае, че по време на диагнозата около 85% от аденомите, които причиняват болестта на Кушинг, са микроаденоми (по-малки от 10 mm), така че резултатите от транссфеноидалната трансназална хирургия са предпочитани, като това е първата терапевтична възможност.

аденом хипофизата

Харви Кушинг (1869-1939)

КЛИНИЧНА ПРЕЗЕНТАЦИЯ

Клиничната картина е тази на синдрома на Кушинг и се състои от:

Физиогномични промени и симптоми

  • Коремно затлъстяване с тънки ръце и крака (центростремително затлъстяване).
  • Кръгло лице (лице на пълнолуние).
  • Пълнота на лицето, акне и хирзутизъм.
  • Натрупване на мазнини между раменете (гръбна гърбица) и на нивото на надключичната кухина.
  • Вино-червени стрии по кожата на корема, бедрата и гърдите.
  • Изтъняваща кожа, склонна към спонтанно натъртване, несвързана с травма.
  • Телангиектазии.
  • Прекомерен растеж на косми по лицето, шията, гърдите, корема и бедрата.
  • Алопеция при жените.
  • Затруднено заздравяване на кожни рани.
  • Опортюнистични гъбични инфекции на кожата и ноктите.
  • Acanthosis nigricans.
  • На ниво нервна система: тревожност и безсъние, депресия, дефицити в паметта и вниманието, снимки на еуфория или психоза.
  • На очно ниво: глаукома и/или катаракта.
  • На стомашно-чревно ниво: пептична язва.
  • На кръвно ниво: анемия, тромбоемболично заболяване, имуносупресия, хипокалциемия, хипокалиемия.
  • На ниво урина: повишена жажда и уриниране (полидипсия и полиурия); камъни в бъбреците.
  • На репродуктивно ниво: олиго-аменорея и безплодие (жени); намалено либидо, импотентност и безплодие (мъже).
  • На локомоторно ниво: изразена мускулна слабост и умора, особено в проксималните мускули, болки в ставите и остеопороза (спонтанни фрактури на ребра и гръбначен стълб).

Метаболитни и/или функционални промени

  • Артериална хипертония.
  • Затлъстяване.
  • Инсулинова резистентност или захарен диабет.
  • Дислипидемия.
  • Хипокалиемия и хипокалциемия.
  • Имуносупресия.

Клиника, свързана с компресиращия ефект на аденом

  • Главоболие (главоболие).
  • В случай на макроаденоми (много редки при болестта на Кушинг) може да има: нарушено зрение, хиперпролактинемия поради „стволов ефект“ и/или хипопитуитаризъм.

Някои от клиничните признаци и симптоми са типични за синдрома на Кушинг и могат да доведат до диагностично подозрение, това са: червено-винозни стрии, лицево изобилие, проксимална мускулна слабост, изтънена кожа, спонтанно натъртване и остеопороза с несигурна причина.

ДИАГНОСТИКА

Окончателната диагноза на болестта на Кушинг не е проста и изисква многобройни изследвания, които се извършват на стъпки и често е необходимо да се повтарят няколко пъти, за да се стигне до правилната диагноза. Тълкуването на резултатите трябва да бъде оставено на невроендокринолог с опит, за да се избегнат грешки в тълкуването и грешки в лечението.

Хормонална лаборатория

Първото нещо, което трябва да се направи, когато се потвърди клинично подозрение за синдром на Кушинг, е да се потвърди чрез поредица от лабораторни изследвания. Тези проучвания определят дали има голямо производство на кортизол от организма. За определяне на синдрома на Кушинг са необходими два или повече от следните положителни тестове:

След като диагнозата на синдрома на Кушинг е направена с описаните лабораторни тестове, е необходимо да се установи дали причината е болестта на Кушинг, т.е. аденом в хипофизната жлеза; или ако причината е друга и се намира в друга част на тялото извън хипофизата. За това е необходимо да продължите със следните хормонални анализи:

Магнитен резонанс на хипофизата с гадолиний

Когато се потвърди от хормонални лаборатории, че причината за синдрома на Кушинг е аденом на хипофизата; С други думи, това, което се нарича болест на Кушинг, следващата стъпка е да се направи ЯМР с гадолиний, фокусиращ се върху хипофизната жлеза. По този начин ще бъде възможно да се прецени дали някой е в присъствието на микроаденом (най-често срещаният, 85%) или макроаденом (15%).

Понастоящем има оборудване за ядрено-магнитен резонанс с мощност от 3 Тесла, което позволява откриване на много малки микроаденоми от само няколко милиметра, които могат да останат незабелязани в динамични резонансни последователности, направени с оборудване с по-ниска мощност.

Ако обаче микроаденомът не може да бъде точно открит при ЯМР или има съмнения относно неговата интерпретация, е необходимо да се потвърди диагнозата на болестта на Кушинг с катетеризация на долните петрозални синуси.

Катетеризация на долния петрозален синус

Извършва се при някои пациенти, където е необходимо да се потвърди диагнозата на болестта на Кушинг поради факта, че ЯМР не е категоричен.

Целта е да може да се потвърди секрецията на ACTH във венозната кръв (по-специално в долните петрозални синуси) чрез кортикотропен аденом, който не може да бъде идентифициран правилно в ЯМР.

Това е инвазивно проучване, което се извършва чрез катетеризация на двете бедрени вени на ингвинално ниво и след това се изкачва с катетъра, докато достигне основата на черепа, поставяйки края на катетъра на нивото на двата долни петрозални синуса на всеки странично едновременно.

Преди стимулация се вземат две проби от базална кръв. След това секрецията на ACTH се стимулира със специфично лекарство (с CRH или десмопресин) и се вземат няколко кръвни проби, забавени за няколко минути. Във всички тези кръвни проби, представляващи всеки от долните петрозални синуси, ACTH се измерва и сравнява с ACTH, получен в периферна кръв (от вена в ръката)

Сравнява се градиентът на ACTH (разлика) между всеки долен петрозален синус и периферната кръв. Тестът се счита за положителен за аденом на хипофизата в някоя от следните две ситуации:

  • Градиентът е по-голям или равен на 2 в базовите проби.
  • Градиентът е по-голям от 3 след фармакологична стимулация.

Катетеризацията може също да помогне за идентифициране на латерализацията на аденом, ако градиентът между двата петрозални синуса е по-голям от 1: 4.

Компютъризирано зрително поле

В случай, че макроаденомът е причина за болестта на Кушинг, която е много рядка, е необходимо да се определи дали има някакъв компромис в оптичния път (оптичен хиазъм, оптични нерви, оптичен тракт). Типичната картина на загуба на зрителното поле е известна като битемпорална хемианопия и се причинява от компресия на зрителния хиазъм от макроаденом.

ЛЕЧЕНИЕ

Болестта на Кушинг, оставена на свободното развитие, води до бързо влошаване на състоянието на пациента, което може да бъде фатално, ако не се контролира с някаква терапевтична стратегия.

Първоначалните проучвания при пациенти с болест на Кушинг показват, че без някакъв вид лечение половината от пациентите могат да умрат от сърдечно-съдови причини (инфаркти на миокарда или инсулти) или от инфекциозни причини през първите пет години от заболяването. За щастие, с днешната медицина, фокусирана върху хирургията и напредъка на фармакологията, тези цифри драстично са намалели.

Ефективното лечение подобрява симптомите на пациента, качеството на живот и продължителността на живота.

Има няколко стълба в лечението: хирургия, медикаментозно лечение и лъчетерапия. Някои пациенти се нуждаят от комбинация от тези начини за адекватен контрол на заболяването.

Цели на лечението

  • Състояние на хипокортизолизъм (стойностите на кортизола под нормата):
    Това е идеалното състояние след операцията. Определя се като намаляване на серумния кортизол (дозиран в 8 сутринта) и/или C.L.U. 24 часа под долната граница на изпитвателната лаборатория.
  • Състояние на еукортизолизъм (стойностите на кортизола в нормалните граници):
    Също така се счита за терапевтично постижение. Определя се като серумни стойности на кортизол, измерени в 8 сутринта. или C.L.U. в рамките на съответните им граници на нормалност.
  • Поддържане или възстановяване на хипофизната функция.
  • Намаляване на заболеваемостта и смъртността.

Трансфеноидална трансназална хирургия

Продължава да бъде първата терапевтична възможност, тъй като може да постигне ремисия на болестта на Кушинг в около 80% от случаите.

Подчертава се, че този процент на хирургичен успех и рискът от усложнения са пряко свързани с опита на неврохирурга.

Обичайната техника се извършва през носа при така наречената транссфеноидална трансназална хирургия. Може да се извърши с микрохирургични техники или чрез ендоскопия, в зависимост от всеки отделен случай. Ендоскопската техника е най-широко използваната днес.

Само операцията може да бъде единственото необходимо лечение и контрол на заболяването, особено при онези микроаденоми, които не нахлуват в кавернозния синус.

Повечето пациенти се нуждаят от фармакологично лечение преди операцията (вж. По-долу), за да подобрят симптомите преди операцията и да я достигнат в по-добро състояние. Това решение трябва да се вземе съвместно между неврохирурга и ендокринолога във всеки конкретен случай.

След операцията се очаква състояние на хипокартизолизъм, което се превежда от изразена умора и разпад на пациента. Този сценарий е добър клиничен параметър за успешна операция, но трябва да се управлява с заместване с перорални глюкокортикоиди (обикновено хидрокортизон), докато ендокринологът реши кога те трябва да бъдат прекратени.

20-годишен пациент с напреднала болест на Кушинг поради микроаденом на хипофизата (сини стрелки).

Същият пациент като предишната фигура след ендоскопска трансназална операция. Обърнете внимание на клиничното подобрение с течение на времето и ЯМР, където микроаденомът вече не е очевиден, а само нормалната хипофизна жлеза.

Фармакотерапия

Като цяло фармакологичното лечение не е първата възможност за окончателно лечение. Често се използва с цел подобряване на клиничното състояние на пациента преди операцията.
От друга страна, ако пациентът е претърпял операция и болестта все още е активна поради някакъв остатък от аденом, може да се наложи да се върне към фармакологично лечение.

Налични са четири групи лекарства, като следните са най-използваните днес:

  • Лекарства с инхибиращо действие на ензимите на надбъбречните жлези: това са тези, които намаляват синтеза на кортизол от надбъбречните жлези. Те нямат ефект върху аденома на хипофизата.
    • Кетоконазол
    • Митотан
    • Етомидат
    • LCI699 (в процес на проучване)
  • Лекарства с адренолитично действие: произвежда атрофия и некроза на клетките на надбъбречната кора, мястото, където се произвеждат ендогенни глюкокортикоиди.
    • Митотан
  • Лекарства с централно действие: са тези, които намаляват синтеза на ACTH от аденома на хипофизата и биха могли да намалят размера на аденома. Тези, за които е доказано, че са ефективни и се предлагат в търговската мрежа, са:
    • Допаминови агонисти: каберголин
    • Аналози на соматостатин: пазиреотид
  • Лекарства с антагонистично действие на глюкокортикоидните рецептори: са тези, които блокират действието на глюкокортикоидите на клетъчно ниво в цялото тяло
    • Мифепристон

Лъчетерапия

В случай на кортикотропни аденоми, които причиняват болестта на Кушинг, използването на лъчетерапия е запазено изключително за онези случаи, когато болестта все още е активна поради някакъв остатък от аденом, който не може да бъде овладян чрез операция или чрез адекватно фармакологично лечение. Хипофизната лъчетерапия никога не е първата линия на лечение при болестта на Кушинг и тя трябва да бъде внимателно посочена чрез консенсус между ендокринолога и неврохирурга. Освен това трябва да се има предвид, че резултатът от лъчетерапията може да се наблюдава след няколко години след провеждането му, така че пациентът трябва да продължи с медикаментозно лечение през този период. Понастоящем методите на лъчетерапия са: стереотаксична радиохирургия или фракционирана стереотаксична лъчетерапия.

Двустранна адреналектомия

Някои много внимателно подбрани пациенти, при които операцията, медицинското лечение и лъчетерапията са се провалили и клиничната картина е много тежка, може да изискват двустранна лапароскопска адреналектомия (резекция на двете надбъбречни жлези). Пациентите спират да произвеждат надбъбречни хормони, така че е необходима доживотна терапия с глюкокортикоиди и минералокортикоиди.

Нежелана възможност при пациент с адреналектомия е развитието на синдрома на Нелсън: неконтролиран растеж на остатъчния аденом на хипофизата в макроаденом, който може да се появи при 30% от пациентите (макар и с по-малка възможност при тези, облъчени преди това).