Учени от Чикаго и Севиля решават наследствената загадка за затлъстяването

Всички знаят, че трикът да останеш слаб е да ядеш малко, но малцина знаят, че това е само половината история. Другата половина идва при нас от раждането: те са генетичните фактори на мазнините, които позволяват на привилегированите да се хранят като мазнини, без да напълняват и осъждат останалите да избират между глада и наднорменото тегло. В брилянтна детективска работа учени от Чикаго и Севиля вече са идентифицирали основния ген за угояване на хората. Нарича се ирокез и съществува от десетилетия, но никой не е предполагал, че ще произвежда масло и ще допринесе за глобалната епидемия от затлъстяване и диабет.

генът

Това ли е най-накрая истинското хапче против мазнини? "Липсват две неща", отговаря лидерът на отбора в Севилия, Хосе Луис Гомес Скармета. "Първо трябва да дисектираме регулаторния ДНК елемент, който сме идентифицирали, и след това да видим каква е мрежата от гени, регулирани от него, защото сред тях ще има интересни цели за тестване на батерии от нови лекарства." Сътрудничеството между групата на Скармета от Андалуския център за биология на развитието в Севиля и тази на Марсело Нобрега от катедрата по човешка генетика в Чикагския университет е представено този четвъртък в списание Nature.

През последните 10 години бяха извършени десетки проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS), за да се установят генетичните компоненти на затлъстяването или склонността към неговото придобиване. Вземат се големи проби от една или друга човешка популация, геномът му се секвенира (actcgtcga ... и така до 3000 милиона букви) и се търсят корелации между затлъстяването и вариантите в генетичния текст.

Резултатът засяга и диабет и други заболявания

Тези проучвания са идентифицирали 75 позиции в човешкия геном, чиито вариации се наблюдават при дебели хора. В почти всички проучвания най-силната асоциация се появява непрекъснато в един ген, наречен FTO (мастна маса и затлъстяване, ген, свързан с мастна маса и затлъстяване), чието име не оставя много място за съмнение относно неговото значение. Базите данни на научната литература събират над 2000 статии за този ген, публикувани през последните години.

Но уликата, която вече знаем, беше не само подвеждаща, но и изтънчена. Вярно е, че генът FTO участва в метаболизма на мазнините, както е доказано при животински модели и биохимични експерименти; и също така е вярно, че неговите вариации са основният наследствен предразполагащ фактор за затлъстяването, диабет тип 2 (свързан с наднорменото тегло) и всички негови сърдечно-съдови, невродегенеративни и ракови последствия.

Но генът на FTO е невинен: виновникът е друг ген, наречен iroquois 3, или IRX3, разположен далеч, на половин милион „букви“ (или бази, единиците на ДНК). Генът на FTO не се намесва като такъв: той се ограничава до осигуряване на регулаторен елемент (сегмент от ДНК, който регулира други гени), който действа на големи разстояния върху другия ген, ирокези 3. Това е същественият принос на Nóbrega, Skarmeta и техните колеги от Чикаго и Севиля.

„Между 35% и 40% от затлъстяването е генетично“, казва Алберт Лакубе

Резултатът засяга не само областта на затлъстяването и диабета, но и повечето изследвания на генетичната склонност към някакво заболяване, направени през последните 10 години, гореспоменатата GWAS или изследвания на геномната амплитудна връзка между вариантите на ДНК и човешките заболявания.

Повечето от тези варианти (или мутации) не са насочени напълно към никакви гени, но са осеяни с огромни пустини на ДНК, тъмната материя, която заема по-голямата част от генома, но не съдържа никакви гени. Новото проучване разкрива, че тези мутации може да регулират активността в много отдалечени гени и предлага биохимичната стратегия за откриване на това, което са те. „Като цяло се търсят грешни гени“, казва Скармета.

Генът iroquois 3 или IRX3 не е добра мишена за наркотици, тъй като участва в много основни процеси на развитие и деактивирането му с лекарства не изглежда добра идея. Изследователите имат доказателства, че основната му роля при затлъстяването се осъществява в хипоталамуса, органа, който свързва мозъка със системите за хормонална регулация, които хармонизират функционирането на останалата част от тялото. И се надяват, че генетичните мрежи, които взаимодействат с IRX3, могат да ги доведат до наистина полезни лекарствени цели.

Името на гена се дължи на индианците ирокези, заради техния характерен гребен

Защо да изучаваме генетиката на затлъстяването? Не сме ли вече наясно, че всичко се основава на баланс на погълната и изразходвана енергия? „Между 35% и 40% от затлъстяването е генетично“, казва Алберт Лакубе, ръководител на службата по ендокринология в Университетската болница Arnau de Vilanova в Лерида. "Разбира се, това е мултигенно заболяване, поради малкия принос на много гени и това е ограничило полезността му в клиничната практика досега.".

Напредъкът, който този експерт очаква в близко бъдеще, се отнася до нарастващата персонализация на терапевтичните или превантивните стратегии. „Геномът ще даде много полезна информация за най-добрата интервенция за всеки пациент; вече има генетични маркери, които предсказват вероятността детето да развие затлъстяване или диабет тип 2“.

Повече в средносрочен план затлъстяването, метаболитните заболявания и диабетът са една от приоритетните цели на Big Pharma, голямата фармацевтична индустрия. Мозъкът на този сектор твърдо се е ангажирал с хапчета против мазнини и не само защото се надява да ги продава като кюспета на хора, но и преди всичко, защото прогнозира, че правителствата ще намерят за изгодно да ги финансират на своите граждани . Хапче, което намалява затлъстяването или неговите фатални последици, винаги ще бъде по-евтино от лечението на инфаркт или премахването на тумор.

Няма да е лесно. Случаят с гена iroquois 3 или IRX3 разкрива колко сложен и фин може да бъде генетичният път към лекарството. Изследователите вече вярваха, че имат солидна мишена, гена FTO, който произвежда (кодира или означава) ензим, важен за метаболизма на мазнините, и който е активен в адипоцитите, клетките, които изграждат нашата мастна тъкан.

Ирокезната мутация в оцетната муха я остави плешива

Но там, където тези доказателства наистина сочат, е друг далечен ген, IRX3, който изпълнява основни функции на почти всеки орган в тялото. И именно неговото действие в мозъчния хипоталамус е от значение за натрупването на човешки мазнини.
В този смисъл мазнините са в мозъка.

Гените на ирокезите (ирокезите) са стари познати на генетиците и биолозите за развитие. Те са членове на ДНК аристокрация, селекторните гени, открити в любимата муха на генетиците, Drosophila melanogaster. Те са гени, които определят геометричните сектори на тялото, както в движение, така и при всяко друго животно, включително хората. Пример за това са гените Hox, които се появяват в един ред на хромозомата и контролират в същия ред разположението на различните части на тялото в правилната им последователност: първо сегментите на главата, след това цервикалната, гръбната, лумбалната и остатъка.

Ирокезите са част от система от подразделение, перпендикулярна на оста на Hox: тази, която разделя тялото на гръбначни, странични и вентрални надлъжни ленти. Първите мутации, открити там, оставиха мухата плешива, с изключение на лента от гръбни косми по главата и гръдния кош, като характерната прическа на индианците ирокези (френски ирокези), жителите на Южна Канада и северната част на САЩ.

Голямата Фарма
е заложил трудно
за хапчетата против мазнини

Интересното е, че гените на ирокезите, гените Hox и други селекторни гени имат общ произход. Учените знаят това, защото всички те споделят много характерна ДНК последователност, наречена хомеобокс. Гените означават протеини, а homeobox означава протеинов сегмент, който алчно се свързва с други гени, като ги включва или изключва. Следователно учените вярват, че IRX3, третият ирокез, оказва своето влияние върху затлъстяването, като регулира стотици други гени. И те вече са до залавянето му.