Ефект на хипотермия, комбинирана с магнезий и тирилазад в експериментален модел на дифузна церебрална исхемия *

Ефект на комбинираната терапия с хипотермия, магнезий и тирилазад в експериментален модел на дифузна церебрална исхемия

М. Сончез-Казадо 1; M.J. Сончез-Ледесма 2; J.M. Гонсалвес-Естела 2; М.М. Абаб-Хернандес 3; Г. Гарсия-4 март; J. Broseta-Rodrigo 5

1 Интензивно отделение. Болница Нуестра Сеора дел Прадо. Талавера де ла Рейна. Толедо. Испания.
2 Отделение по хирургия. Неврохирургично отделение. Университет в Саламанка. Саламанка. Испания.
3 Катедра по клетъчна биология и патологична анатомия. Университет в Саламанка. Саламанка. Испания.
4 Отделение по хирургия. Отдел по неврохирургия. Университет във Валенсия. Валенсия. Испания.
5 Отделение по хирургия. Неврохирургично отделение. Университет в Саламанка. Саламанка. Испания.

Ключови думи: хипотермия, церебрална исхемия, магнезий, невропротекция, невропротектори, тирилазад.

Ключови думи: хипотермия, церебрална исхемия, магнезий, невропротекция, невропротектори, тирилазад.

Използвани са 28 възрастни мъжки плъхове Wistar с тегло между 300 и 450 g. По всяко време действащите у нас закони за боравене с животни и експериментиране са били спазвани.

Мониторинг на настройките и контролите

Експериментален модел на глобална церебрална исхемия

Групи за лечение

След като реперфузията започне, плъховете бяха разпределени на случаен принцип към всяка от следните три третирани групи:

- Група I: превозно средство плюс нормомия (n = 10).

- Група II: превозно средство плюс хипотермия (n = 10).

- Група III: тирилазад мезилат плюс магнезиев сулфат с хипотермия (n = 8).

Хипотермия (основна температура: 32-33 ° С) се прилага в продължение на два часа и се постига чрез премахване на лампата с нажежаема жичка и прилагане на ледени пакети върху главата и гърдите. По време на охлаждане-затопляне се прилага панкурониев бромид (0,3 mg/kg интравенозно), за да се предотврати треперенето. Магнезиевият сулфат и тирилазад мезилат (Pharmacia & Upjohn Company, Мичиган, САЩ) се прилагат интравенозно в продължение на 15 минути, с една доза при започване на реперфузия и втора доза 2 часа след индукция на исхемия. Дозите магнезиев сулфат са 1 mmol/kg, а тези на тирилазад мезилат 3 mg/kg.

Възстановителен период

Жертва и аутопсия

Количествените данни се изразяват като средно ± стандартно отклонение. Данните се сравняват, като се анализира дисперсията на един начин. Впоследствие се извършват post hoc анализи, като Dunnet тест и Bonferroni тест. Ако условията за прилагане на дисперсията не са изпълнени, се използва тестът на Kruskal-Wallis. Във всички случаи се използва ниво на р ®).

Беше направено произволно разпределение, с 10 валидни плъхове в група I (нормотермия), 10 плъхове в група II (хипотермия) и 8 плъхове в III (хипотермия плюс лекарства). Теглото на плъховете е 397,7 ± 35,5 g за група I, 379,0 ± 45,9 g за група II и 421,3 ± 19,5 g за група III, без да се открият значителни разлики. Времето за механична вентилация варира между 3,0 и 6,3 часа, със стойности от 4,58 ± 1,28 часа за група I, 5,05 ± 0,45 часа за група II и 4, 48 ± 0,37 часа за група III, без значителни разлики. Докато времената на исхемия и хипотермия бяха фиксирани в експеримента, променливостта на пробуждането представляваше особени разлики, независимо от прилагането на хипотермия или не. Допълнителна доза тиопентал е приложена само на 50% от плъхове от група I. Количеството кръв, взето за постигане на средно артериално налягане от 45 mmHg, е средно 3,84 ± 1,11 ml за всичките три групи, без значителни разлики между тях (3,73 ± 0,98) ml в група I, 4,08 ± 1,11 ml в група II и 3,57 ± 1,79 ml в група III).

хипотермия

Фигура 1. Брой жизнеспособни неврони, разглеждащи хипокампуса по глобален начин (средно за двете страни). NS: не е значително

Фигура 2. Различия в броя на жизнеспособните неврони между групите, разглеждащи всяка страна на хипокампуса.

По този начин сме свидетели на голяма ефикасност на фармакологичната комбинация с хипотермия при невронално запазване, надминавайки само хипотермията, най-ефективната известна невропротективна мярка. Тъй като магнезият и тирилазад повишават невропротекцията на хипотермия, някои автори посочват възможността невропротективният механизъм, индуциран от хипотермия 8, да не е нито антиоксидант (тирилазад) 9, нито антиекситотоксичен (магнезий) 10 .

Хипотермията е успяла да поддържа тенденция в полза на запазването на невроните по отношение на нормотермия, въпреки че не са постигнати статистически значими резултати. Продължителността на хипотермията трябва да бъде свързана с тежестта на нараняването 11, така че може би е трябвало да удължим исхемичните времена, или може да е било, че увеличаването на пробата е било достатъчно.

Декларация за конфликт на интереси

Авторите не са декларирали конфликт на интереси.

* Тази статия е резюме на докторската дисертация, представена през юли 2004 г. в Университета в Саламанка, с квалификацията Outstanding Cum Laude. Той не е финансиран от никоя лаборатория или друга частна компания.

1. Lipton P. Исхемична смъртна клетка в мозъчните неврони. Physiol Rev. 1999; 79: 1431-568. [Връзки]

2. Curfman GD. Хипотермия за защита на мозъка. N Eng J Med.2002; 346: 546. [Връзки]

3. Bartus RT, Dean RL, Mennerick S, Eveleth D, Lynch G. Времево подреждане на патогенни събития след преходна глобална исхемия. Brain Res.1998; 790: 1-13. [Връзки]

4. Mu ± oz-Torrero JJ, Mora FJ, Dеz Tejedor E. Специфично лечение на остър мозъчен инфаркт. Настояще и бъдеще. Rev Neurol. 2000; 30: 959-82. [Връзки]

5. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Монотерапията с декстрометорфан или тирилазад, но не и комбинация от двете подобрява резултата след преходна фокална церебрална исхемия при плъхове. Exp Brain Res.1998; 122: 121-7. [Връзки]

6. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Невропротективни ефекти на комбинираната терапия с тирилазад и магнезий при плъхове, подложени на обратима фокална церебрална исхемия. Неврохирургия. 1999; 44: 163-72. [Връзки]

7. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S, Baethmann A, Reulen HJ. Комбинирана лекарствена терапия и лека хипотермия: обещаваща стратегия за лечение на обратима, фокална церебрална исхемия. Удар. 1999; 30: 1891-9. [Връзки]

8. Chopp M, Knight R, CD Tidwell, Helpern JA, Brown E, Welch KM. Метаболитните ефекти на лека хипотермия върху глобалната церебрална исхемия и рециркулация при котката: сравнение с нормотермия и хипертермия. J Cereb Blood Flow Metab. 1989; 9: 141-8. [Връзки]

9. Kavanagh RJ, Kam PC. Лазароиди: ефикасност и механизъм на действие на 21-аминостероидите при невропротекция. Br J Anaesth. 2001; 86: 110-9. [Връзки]

10. Miles AN, Majda BT, Meloni BP, Knuckey NW. Постихемичното интравенозно приложение на магнезиев сулфат инхибира хипокампалната CA1 невронална смърт след преходна глобална исхемия при плъхове. Неврохирургия. 2001; 49: 1443-50; дискусия 1450-1. [Връзки]

11. Шан Ф. Хипотермия при черепно-мозъчна травма: колко скоро, колко студено и колко дълго? Лансет. 2003; 362: 1950-1. [Връзки]

12. Muir KW, Lees KR. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано пилотно проучване на интравенозен магнезиев сулфат при остър инсулт. Удар. 1995; 26: 1183-8. [Връзки]

13. Van der Worp HB, Kappelle LJ, Algra A, Bar PR, Orgogozo JM, Ringelstein EB, et al; Изследователи на TESS; TESS II Разследващи. Ефектът на тирилазад мезилат върху инфарктния обем при пациенти с остър исхемичен инсулт. Неврология. 2002; 58: 133-5. [Връзки]

14. Dube L, Granry JC. Терапевтичното използване на магнезий в анестезиологията, интензивните грижи и спешната медицина: преглед: [L'usage therapeutique du magnesium en анестезиология, реанимация и лекарство за лечение]. Може ли J Anaesth. 2003; 50: 732-46. [Връзки]

15. Muir KW, Lees KR. Оптимизиране на дозата на интравенозен магнезиев сулфат след остър инсулт. Удар. 1998; 29: 918-23. [Връзки]

16. BM височина, BT височина. Взаимодействия на Mg и K върху мозъчните съдове: Аспекти с оглед на инсулт-Преглед на настоящото състояние и нови открития. Магнезий. 1983; 3: 195-211. [Връзки]

17. De Courten-Myers GM, Myers RE, Schoolfield L. Хипергликемията увеличава размера на инфаркта при мозъчно-съдова оклузия при котки. Удар. 1988; 19: 623-30. [Връзки]

18. Auer RN. Комбинирана терапия с U74006F (тирилазад мезилат), MK-801, инсулин и диазепам при преходна исхемия на предния мозък. Neurol Res.1995; 17: 132-6. [Връзки]

19. Blair JL, Warner DS, Todd MM. Ефекти на повишения плазмен магнезий спрямо калция върху мозъчна исхемична травма при плъхове. Удар. 1989; 20: 507-12. [Връзки]

20. Izumi Y, Roussel S, Pinard E, Seylaz J. Намаляване на обема на инфаркта с магнезий след запушване на средната церебрална артерия при плъхове. J Cereb Blood Flow Metab. 1991; 11: 1025-30. [Връзки]

21. Маринов MB, Harbaugh KS, Hoopes PJ, Pikus HJ, Harbaugh RE. Невропротективни ефекти на преишемия интраартериален магнезиев сулфат при обратима фокусна церебрална исхемия. J Neurosurg. 1996; 85: 117-24. [Връзки]

22. Wolf G, Keilhoff G, Fischer S, Hass P. Подкожният магнезий предпазва надеждно от индуцирана от хинолинат N-метил-d-аспартат (NMDA) медиирана невродегенерация и гърчове при плъхове: Има ли терапевтични последици. Neurosci Lett. 1990; 117: 207-11. [Връзки]

23. Siesj¶ BK. Патофизиология и лечение на фокална церебрална исхемия: част II. Механизъм на увреждане и лечение. J Neurosurg. 1992; 77: 337-54. [Връзки]

24. Thordstein M, Bagenholm R, Thiringer K, Kjellmer I. Почистващи вещества на свободни кислородни радикали в комбинация с магнезий, подобряващ перинаталното хипоксично-исхемично увреждане на мозъка при плъхове. Pediatr Res.1993; 34: 23-6. [Връзки]

25. Vaagenes P, Safar P, Moossy J, Rao G, Diven W, Ravi C, et al. Асфиксия срещу сърдечен арест на камерно мъждене при кучета. Различия в ефектите на мозъчната реанимация - предварително проучване. Реанимация. 1997; 35: 41-52. [Връзки]

26. Lee EJ, Ayoub IA, Harris FB, Hassan M, Ogilvy CS, Maynard KI. Мексилетинът и магнезият независимо, но не в комбинация, предпазват от постоянна фокална церебрална исхемия при плъхове Wistar. J Neurosci Res. 1999; 58: 442-8. [Връзки]

27. Milani H, Lepri ER, Giordani F, Favero-Filho LA. Магнезиевият хлорид самостоятелно или в комбинация с диазепам не успява да предотврати увреждане на хипокампала след преходна исхемия на предния мозък. Braz J Med Biol Res.1999; 32: 1285-93. [Връзки]

28. Mikami C, Suzuki M, Tsuiki K, Ogawa A. Ефект на никардипин и магнезий върху мозъчния инфаркт - техника на перфузия на мозъчната повърхност. Cerebrovasc Dis. 2001; 11: 44-50. [Връзки]

29. Oktem IS, Menku A, Akdemir H, Kontas O, Kurtsoy A, Koc RK. Терапевтичен ефект на тирилазад мезилат (U-74006F), манитол и тяхната комбинация върху експериментална исхемия. Res Exp Med (Berl). 2000; 199: 231-42. [Връзки]

30. Gross CE, Kimelberg HK, Raymond-Russell S, Booth C, Bednar MM. Забавената адювантна терапия с 21-аминостероида U74006F и блокера на анионните канали L644-711 не подобрява резултата след тромболитична терапия при заешки модел на тромбоемболичен инсулт. Surg Neurol. 1997; 47: 60-5; дискусия 66-7. [Връзки]

31. Del Pilar FernGndez M, Meizoso MJ, Lodeiro MJ, Belmonte A. Ефект на дезметил тирилазад, дизоцилпин малеат и нимодипин върху активността на синтазата на азотен оксид в мозъка и цикличния гуанозин монофосфат по време на церебрална исхемия при плъхове. Фармакология. 1998; 57: 174-9. [Връзки]

32. Hickenbottom SL, Grotta J. Невропротективна терапия. Semin Neurol. 1998; 18: 485-92. [Връзки]

33. Магнезий за остър инсулт (Интравенозно проучване на магнезиевата ефективност при инсулт) рандомизирано контролирано проучване. Лансет. 2004; 363: 439-45. [Връзки]

34. Интравенозно приложение на магнезий при остър инсулт: рандомизирано двойно-сляпо проучване. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 11-5. [Връзки]

35. Тирилазад при остър исхемичен инсулт. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 4: CD002087. [Връзки]

36. Тирилазад мезилат при остър исхемичен инсулт: Систематичен преглед. Международен ръководен комитет на Тирилазад. Удар. 2000; 31: 2257-65. [Връзки]

37. Grotta J. Невропротекцията е малко вероятно да бъде ефективна при хора, използвайки настоящите планове за изпитване. Удар. 2001; 33: 306-7. [Връзки]

Адрес за кореспонденция:
Д-р М. Сончез-Казадо.
C/Puerto de la Cruz, 2, 2. В B.
45600 Талавера де ла Рейна. Толедо. Испания.
Имейл: [email protected]

Ръкописът е приет на 14 септември 2006 г.

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons