Д-р. Клаудио Каро, Хуан Фюрер, Родриго Саес, Виктор Рубио, Луис Морено и г-н. Мигел Къмсил *

ефекти

Акушерска и гинекологична служба, болница Сан Хосе

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на поликистозните яйчници - инсулинова резистентност

Представяме клиничния опит с употребата на метформин (1,7 g на ден) в продължение на четири месеца при единадесет пациенти с PCO, свързани с инсулинова резистентност. Ние определяме клиничните ефекти, биохимичните и хормоналните промени по време на четиримесечната терапия. Петима от пациентите, които искаха да забременеят, продължиха да получават лекарството в продължение на една година.
Оценихме клиничните усещания за менструална анамнеза, хирзутизъм и нивата на серумен гонадотропин, основен инсулин, свързващ половия хормон (SHBG) и глюкоза след зареждане, липиден профил и обем на яйчниците. Седем от единадесетте жени (63,3%) започват отново менструалния цикъл. Три пациентки забременяват между петия и седмия месец (60%), единият от тях прави аборт на осем седмици.
Не открихме промени в хирзутизма, телесната маса и артериалното налягане.
Резултатът беше значително намаляване на плазмените нива на базалния инсулин и след презареждане, на свободния тестостерон и едно увеличение на SHBG.
Не са наблюдавани промени в гонадотропините, DHEAS, нивата на липидния профил и средния обем на яйчниците.
Лекарството има добра поносимост и ние го считаме за добра и полезна алтернатива при пациенти с над, тегло и с PCO, менструални промени и безплодие, свързани с хиперинсулинизъм и инсулинова резистентност.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на полицистичния яйчник, инсулинова резистентност

ВЪВЕДЕНИЕ

Поликистозният яйчников синдром (PCOS) е клинична единица, характеризираща се с хронична ановулация и функционална яйчникова хиперандрогения, LH и инсулинозависим. Това е най-честото ендокринно разстройство при жени в репродуктивна възраст, с разпространение 5-10%. Той представлява най-честата причина за ановулаторно безплодие (50%) (1, 2) и за ранна загуба на бременност (82%) (4, 28).

Асоциация на този синдром с хиперинсулинизъм и инсулинова резистентност е наблюдавана при 30 до 50% (1-28) от пациентите, играейки ключова роля в етиопатогенезата. Произходът на тази инсулинова резистентност не е вроден дефект на инсулиновия рецептор, а в пост-рецепторно събитие. През 1995 г. Dunaif публикува, че проблемът е, че се случва фосфорилиране на серин, което намалява активността на тирозин киназата, променяйки пост-рецепторната транслация (21, 29). Това е генетичен дефект (21, 30). И накрая, транслацията на инсулиновия сигнал не се разпознава правилно от прицелните тъкани, с изключение на яйчника, който би използвал различен път на транслация (22, 260. Периферната инсулинова резистентност предизвиква по компенсаторен начин свръхпроизводството на инсулин което ще изостри ефектите му върху чувствителните към инсулин тъкани.

На ниво яйчници инсулинът може да действа по няколко пътища (1, 2): 1) в синергизъм с LH, 2) стимулирайки собствения си рецептор в клетките на клетката и в стромата на яйчниците, 3) чрез увеличаване на синтеза на IGF-1 или 4) използване на IGF-1 рецептори (хибриден рецептор). Действието му причинява увеличаване на яйчниковия синтез на андрогени, благодарение на факта, че индуцира повишаване на активността на ензима P450 17 a (11, 14, 15, 21, 24). По същия начин инсулинът стимулира ензима P450 17a на ретикуларните клетки на надбъбречната жлеза (13), увеличавайки секрецията на андрогени (DHEAS), засилвайки действието на ACTH. От друга страна, хиперинсулинемията блокира чернодробния синтез на SHBG и IGFBP1, увеличавайки нивата на свободни андрогени (4).

Метформин е бигуанид, използван при лечението на пациенти с неинсулинозависим захарен диабет, способен да повиши инсулиновата чувствителност, нормализирайки нивата на кръвната глюкоза без риск от хипогликемия. Механизмът му на действие е многофакторен, той се упражнява главно на чернодробно ниво, където намалява глюконеогенезата или производството на базална глюкоза. В периферията стимулира усвояването на глюкоза от мускулната и мастната тъкан. Не е ясно дали периферният му ефект произтича от директно подобряване на пост-рецепторната активност или след увеличаване на неоксидативния метаболизъм на глюкозата (11, 19).

Метформин се използва както при пациенти със затлъстяване, така и при слаби пациенти при СПКЯ (3, 24). Знаейки значението на инсулиновата резистентност в генезиса на тази патология, се появиха проучвания, които съобщават, че този бигуанид е способен да намали хиперандрогенизма на яйчниците, подобрявайки ендокринните и репродуктивните метаболитни параметри на пациентите (5, 7, 15, 27). Някои изследователи обаче съобщават, че същите тези ефекти могат да се получат при загуба на тегло, което понякога се свързва с употребата на това лекарство (3, 23, 26).

Целта на нашето проучване е да се оцени краткосрочният клиничен, биохимичен и репродуктивен ефект от терапията с метформин при 11 пациенти с СПКЯ и също така да се знаят различните прогнозни параметри на реакцията към това лекарство.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Проспективно се проучват единадесет пациенти с СПКЯ, консултирали се в ендокринологичната гинекологична секция на болница Сан Хосе. Възрастта на пациентите варира от 16 до 40 години.

Критерият, използван за определяне на СПКЯ, е описаният от Йен (2): олигоменорея и/или аменорея от менархе, клинична и/или биохимична хиперандрогения (хирзутизъм, общ тестостерон над 90 ng/dl и/или свободен тестостерон над 3, 8 ng/ml) и променени нива на гонадотропин (LH се увеличава над 10 mIU/ml или съотношение LH/FSH> 2.5). 2 от тези параметри са достатъчни за установяване на диагнозата PCO.

Редовните цикли се определят като интерменструални интервали от 21-35 дни. Олигоменореята се определя като менструация с интервал по-голям от 35 дни и по-малко от 8 цикъла/година. Аменорея като липса на менструация за повече от 3 месеца.

Критериите за диагностициране на инсулинова резистентност съответстваха на изходния хиперинсулинизъм (> 20 mIU/ml) и след 2 часа (> 60 mIU/ml) след орален тест за натоварване с глюкоза (75 g) или индекс гликемия/инсулинемия 2 .

Въпреки че не е диагностичен критерий, 7 пациенти (64%) са имали поликистозни яйчници, демонстрирани с ултразвук, с 8 или повече субкапсулни фоликула с диаметър от 3 до 8 mm, с увеличена строма и двустранен обем на яйчниците (8 ml) (31).

Тестът на Wilcoxon за сдвоени проби е използван за статистически анализ. Разгледано е ниво на статистическа значимост за тези р стойности както на клетките, така и на надбъбречната жлеза. Тези ефекти не могат да бъдат обяснени с намаляване на теглото, както е описано от други автори (3, 23), тъй като това не се е променило в хода на лечението на нашите пациенти.

Намаляването на инсулина намалява чернодробния арест на синтеза на SHBG от HEP G2 клетки (18), което причинява повишаване на плазмените концентрации на SHBG и от своя страна намаляване на нивата на свободен тестостерон. Това би подобрило интрафоликуларната микросреда (1, 2, 4), позволявайки по-добро развитие и растеж на фоликулите, водещо до овулаторни цикли, нормализиране на менструалната функция и бременност, както се случи при 3 от нашите пациенти.

Не наблюдавахме промени в нивата на LH в плазмата, установени от някои автори (23, 26), но не и от други. Нашите пациенти вероятно не са реагирали много на тази полза, описана за метформин, тъй като са имали тежко затлъстяване (ИТМ> 35) (3, 9, 19, 26).

Нашето проучване, в съгласие с други, показва, че метформинът е способен да подобри ендокринни, метаболитни и репродуктивни аномалии при пациенти с СПКЯ (3-11, 13-31).

Нашето проучване, както и други, демонстрира, че лечението с метформин води до значително намаляване на нивата на андроген в яйчниците, едновременно с намаляване на инсулинемията. Ние вярваме, че преобладаващият етиопатогенен фактор при нашите пациенти зависи от хиперинсулинизма, а не от LH.

Тази работа в краткосрочен план, както и другите изследователи, не успя да демонстрира подобрение на хирзутизма при пациенти с СПКЯ. Това се обяснява с времето, необходимо за въздействие върху цикъла на растеж на половия косъм, което е минимум 3 месеца, за което ще е необходимо по-дълго време за наблюдение, за да се получи заключение.

Съгласни сме с литературата, че с намаляването на инсулина и нивото на андрогените има по-голям брой овулаторни цикли, тъй като се подобрява интрафоликуларната микросреда. Това премахва спирачката за нормално фоликуларно развитие (1, 2), постигане на бременност, както се случи при 3 от нашите пациенти. От бременностите две са получени на 5-ия месец от лечението, а другата на 7-ия месец, след 2-месечна терапия, свързана с кломифен. Доказано е, че тази асоциация е ефективна за предизвикване на овулация при инсулинорезистентни пациенти, рефрактерни на еднократна терапия с кломифен (5, 7, 27).

Доказано е, че при пациенти с СПКЯ хиперинсулинемията влияе неблагоприятно на имплантацията на ембриона чрез намаляване на гликоделина (плацента фактор-14) и концентрацията на IGF BP1, протеини, произведени в жлезите на ендометриума. Той също така влияе неблагоприятно върху дебелината на ендометриума и васкуларизацията, което може да бъде измерено чрез доплер ултрасонография. Метформин ще подобри скоростта на имплантиране чрез увеличаване на тези протеини и увеличаване на васкуларизацията на ендометриума. Описано е, че намалява индекса на резистентност на спиралните артерии с 20% и подобрява проникването на съдовете с 19 до 69%, което в крайна сметка води до намаляване на честотата на ранните аборти (4).

Ние вярваме, че метформинът, като се има предвид неговата ниска цена, добра поносимост и липса на големи неблагоприятни ефекти, е отлично лекарство за употреба при пациенти с СПКЯ, свързани с инсулинова резистентност, особено тези с метаболитни нарушения и дислипидемия. Това също би било лекарството от първа линия за предизвикване на овулация при безплодни пациенти с този синдром.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Speroff, Glass, Kase: Клинична гинекологична ендокринология и безплодие. Липинкот, САЩ: Уилямс и Уилкинс 1999; Глава 12. [Връзки]

2. Йен, Джафе, Барбиери: Репродуктивна ендокринология. САЩ: WB Saunders & Co 1999; 443. [Връзки]

3. Sir-Petermann, Alba, Castillo, Muñoz, Cortínez, Maliqueo, Calvillán: Синдром на поликистозните яйчници: връзка между тъканната чувствителност към инсулин, секрецията на LH и морфофункционалните промени в яйчниците. Rev Méd Чили 1998; 126: 1049. [Връзки]

4. Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S. et al: Намаляването на инсулина с метформин увеличава концентрациите на серумен гликоделин в лутеалната фаза и инсулин _подобен на растежен фактор_ и свързва протеина 1 и засилва съдовата матка и притока на кръв в синдрома на поликистозните яйчници. САЩ: J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86 (3): 1126-33. [Връзки]

5. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE: Метформин увеличава скоростта на овулация и честотата на бременност от кломифен цитрат при пациенти със синдром на полицистични яйчници, които са устойчиви само на кломифен цитрат. САЩ: Fertil Steril 2001; 75 (2): 310-5. [Връзки]

6. Тейлър AE: Инсулин - понижаващи лекарства при синдром на поликистозните яйчници. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27 (3): 583-95. [Връзки]

7. Seale FG, Robinson RD, Neal GS: Асоциация на метформин и бременност при синдром на поликистозните яйчници. Доклад за три случая. J Reprod Med 2000; 45 (6): 507. [Връзки]

8. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK, Tapanainen JS: Ендокринни и метаболитни ефекти на метформин спрямо етинил естрадиол-ципротерон ацетат при жени със затлъстяване със синдром на поликистозните яйчници: проучване на рандомизиране. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (9): 3161-8. [Връзки]

9. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D et al: Ефект от продължителното лечение с метформин, добавен към хипокалоричната диета, върху телесния състав, разпределението на мазнините, нивата на андроген и инсулин при коремно затлъстели жени със и без синдром на поликистозните яйчници. САЩ: J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (8): 2767-74. [Връзки]

10. Kolodziejczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ, Pawelczyk L: Терапията с метформин намалява хиперандрогенизма и хиперинсулинемията при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 2000; 73 (6): 1149-54. [Връзки]

11. Diamanti-Kandarakis E, Zapati E: Инсулинови сенсибилизатори и антиандрогени при лечението на синдром на поликистозните яйчници. Ann New York Acad Scien 2000; 900: 203-12. [Връзки]

12. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield R, Polonsky KS: Ефектите на метформин върху секрецията на инсулин, действието на инсулина и стероидогенезата на яйчниците при жени със синдром на поликистозните яйчници. Clin Endocrinol 1999; 51 (2): 231-6. [Връзки]

13. La Marca A, Morgante G, Paglia T, Ciota L, Cianci A, De Leo V: Ефекти на метформин върху надбъбречната стероидогенеза при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 1999; 72 (6): 985. [Връзки]

14. Paglia T, Cianci A, De Leo V, Cianci A: Лечението с метформин намалява яйчниковия цитохром P-450 c17 алфа отговор на човешки хорион гонадотропин при жени. Със синдром на поликистозни яйчници, свързан с инсулинова резистентност Human Reprod 2000; 15 (1): 21-3. [Връзки]

15. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianatteli T, Bergiele A: Терапевтични ефекти на метформин върху инсулинова резистентност и хиперандрогенизъм при синдром на поликистозните яйчници. Europ J Endocrinol 1998; 138: 269-74. [Връзки]

16. Morghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M: Метформин ефекти върху клиничните характеристики, ендокринните и метаболитните профили и синдром на поликистоза на яйчниците: рандомизиран, двойно-сляп, плацебо-контролирано 6-месечно проучване, последвано от открита, дългосрочна клинична оценка. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (1): 139-46. [Връзки]

17. Pugeat M, Ducluzeau PH: Инсулинова резистентност, синдром на поликистозните яйчници и метформин. Наркотици 1999; (Suppl 1) 58: 41-6 [Връзки]

18. Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK: Терапията с метформин подобрява менструалните модели с минимални ендокринни и метаболитни ефекти при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 1998; 69 (4): 691-6. [Връзки]

19. Diamanti-Kandaris E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele: Терапевтични ефекти на метформин върху инсулинова резистентност и хиперандрогенизъм при синдром на поликистозните яйчници. Europ J Endocrinol 1998; 138 (3): 269-74. [Връзки]

20. Eharmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield RL, Polonsky KS: Ефекти на метформин върху секрецията на инсулин, действието на инсулина и стероидогенезата на яйчниците при жени със синдром на поликистозните яйчници. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82 (2): 524-30. [Връзки]

21. Sozen I, Arici A: Хиперинсулинизъм и неговото взаимодействие с хиперандрогенизъм при синдром на политически яйчник. Obstet Gynecol Surv 2000; 55 (5): 321-28. [Връзки]

22. Nestler JE, Kajubowicz DJ, Falcon de Vargas A, Brik C, Quintero N, Medina F: Инсулинът стимулира биосинтеза на тестостерон от човешките текални клетки от жени с синдром на политически яйчник чрез активиране на собствения си рецептор и използване на инозитолгликанови медиатори като система за трансдукция на сигнала . J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83 (6): 2001-05 [Връзки]

23. Velásquez E, Acosta A, Mendoza SG: Менструална цикличност след терапия с метформин при синдром на поликистозните яйчници. Obstet Gynecol 1997; 90 (3): 392-94. [Връзки]

24. Nestler JE, Jakubowicz DJ: Слаби жени със синдром на полицистичен яйчник реагират на намаляване на инсулина с намаляване на активността на яйчниците P450c17a и серумните андрогени. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82 (12): 4075-79. [Връзки]

25. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A: Разпространение и предиктори на риска от захарен диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс при синдром на поликистозните яйчници: проспективно, контролирано проучване при 254 засегнати жени. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84 (1): 165-69. [Връзки]

26. Luorno MJ, Nestler JE: Синдромът на поликистозните яйчници: лечение с инсулинови сенсибилизиращи агенти. Диабет, метаболизъм на затлъстяването 1999; 1: 127-36. [Връзки]

27. De Leo V, La Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A: Ефекти на метформин върху индуцирана от гонадотропин овулация при жени със синдром на поликистозните яйчници. Fertil Steril 1999; 72 (2): 282-85. [Връзки]

28. Watson H, Kiddy DS, Hilton-Fairley D, Scanlon MJ, Barnard C, Collins WP, Bonney RC, Franks S: Хиперсекреция на лутеинизиращ хормон и стероиди при жени с повтарящ се ранен спонтанен аборт. Human Reprod 1993; 8: 829-33. [Връзки]

29. Dunaif A: Хиперандрогенна ановулация (СПКЯ): Уникални нарушения на инсулиновото действие, свързани с повишен риск от неинсулинозависим захарен диабет. Am J Med 1995; 98 (S): 33-39. [Връзки]

30. Тейлър SI, легло A, Accili D и др: Мутация в инсулиновия рецепторен ген. Endocrinol Rev 1992; 13: 566-95. [Връзки]

31. Franks S: Синдром на поликистозните яйчници. New Engl J Med 1995; 333: 853. [Връзки]

* Работа, получена през ноември 2001 г. и приета за публикуване от редакционната комисия през февруари 2002 г.