Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекцията, изнесена на XIV научна среща на Междуамериканското общество за хипертония, 25-29 март 2001 г., Сантяго.
Научен редактор: д-р Глория Валдес.

естрогените

Въведение
В тази конференция ще бъдат проучени различните механизми на действие на естрогените върху сърдечно-съдовата система и в следващата ще бъдат анализирани резултатите от някои клинични проучвания за хормонозаместително лечение при паномнопусични жени.

Има много полови разлики в съдовите и бъбречните заболявания. Мъжете имат по-високо кръвно налягане от жените в същите възрастови групи. Ишемичната болест на сърцето също е по-честа при мъжете, отколкото при жените в предменопауза. Има по-висока честота на бъбречни заболявания при мъжете, отколкото при жените. И накрая, преходът към бъбречна недостатъчност е по-бърз при мъжете, отколкото при жените, с подобни нива на кръвното налягане.

Тази информация предполага, че мъжете имат сърдечно-съдова недостатъчност в сравнение с жените и че те са защитени от естроген.

Естрадиол
Този естроген има функции както на геномно ниво (геномни ефекти), така и на други нива (негеномни ефекти). Първите изискват синтеза на протеини за биоактивността на естрогена; за разлика от това, ефектите без ниво на геном не изискват синтеза на протеин за тяхната биоактивност.

Естрадиолът се метаболизира до поне три метаболита чрез действие на цитохром p450 системата, за предпочитане в съдовата и бъбречната системи. Най-доминиращият метаболит е 2-хидроксиестрадиол, който има висок афинитет към естрогенните рецептори, е антиоксидант и може да инхибира катехол-о-метилтрансферазата, като по този начин понижава нивата на катехоламин. Възможно е също така да има някакъв антиканциногенен ефект.

Вторият метаболит на естрадиола е 4-хидроксиестрадиол, който има много нисък афинитет към естрогенните рецептори, но скоростта му на дисоциация от рецептора е по-бавна от тази на 2-хидроксиестрадиола. Въз основа на това биологичните ефекти на 4-хидроксиестрадиола могат да бъдат по-големи от тези на 2-хидроксиестрадиола. Той е кооксидант, повишава простагландините и предизвиква канцерогенеза.

Третият метаболит е 2-метоксиестрадиол, който има антимитогенно действие върху съдовите клетки на гладката мускулатура, индуцира синтез на азотен оксид (NO) и простагландин, инхибира липидната пероксидация и може да понижи холестерола.

Съдоразширяващ ефект на естрадиола
Естрадиолът предизвиква остър вазодилататорен ефект, който се проявява главно чрез повишаване на активността на азотен оксид синтаза (NOS). Този ефект не се проявява на ниво геном, следователно не изисква увеличаване на синтеза на NOS; и се смята, че се медиира от естрогенния рецептор алфа. Повишената активност на NOS би увеличила производството на NO, което би довело до увеличаване на гуанилат циклазата и цикличния GMP, което би било пряката причина за вазодилатация.

Друг механизъм, чрез който естрадиолът произвежда вазодилатация, е активирането на различни видове калиеви канали, като активирани с калций калиеви канали, BKCA канали, които са зависими от калция и напрежението, и Maxi-K канали, които присъстват в гладката мускулатура на съдовете клетки.

Доказано е също така, че cGMP, произведен от увеличаването на NO, вторично спрямо повишената активност на NOS, медиирана от естрадиол, ще играе роля за увеличаване на активността на тези калиеви канали и в последващото вазодилатация.

Трети механизъм, остро увеличаващ вазодилатацията, е ефектът на естрадиола върху аденилатциклазната система. Естрадиолът увеличава това вещество, което води до увеличаване на цикличния АМФ, което от своя страна увеличава аденозина, което причинява вазодилатация.

Геномни ефекти на естрадиола
По отношение на ефектите на ниво геном е показано, че естрогенът увеличава синтеза на ендотелна NOS; това е важно, тъй като освен че причинява вазодилатация, ендотелната NOS намалява агрегацията на тромбоцитите.

Доказано е също, че естрадиолът увеличава синтеза на невронален NOS.

Противно на ефектите върху ендотелните и невроналните NOS, естрадиолът инхибира производството на индуцируем NOS, важността на който се крие във факта, че той произвежда наномоларни концентрации на NO за дълги периоди, за разлика от конститутивните NOS, които произвеждат само пикомоларни концентрации на NO по време на кратки пропуски.

Доказано е, че NO, произвеждан от индуцируем NOS в много възпалителни системи, се свързва със супероксид; тази комбинация от NO и супероксид има по-висок афинитет, отколкото комбинацията от супероксид за естествения му разградител, супероксид дисмутаза. Скоростта на реакция на NO и супероксид е много по-висока и, от гледна точка на термодинамиката, реакцията между супероксид и супероксиддисмутаза е по-вероятна. Така че супероксидът и NO се комбинират, за да произведат много мощен оксидант, наречен пероксинитрит, който има много функции, включително производството на bFGF (Основен фактор за растеж на фибробластите). Пероксинитритът може също да причини нитрификация на протеините, която ги дезактивира и може да причини разкъсвания на ДНК.

Във връзка с темата на тази конференция, важна функция на пероксинитрита е да индуцира производството на фибробластен растежен фактор, който е важен за пролиферацията на съдови клетки на гладката мускулатура. Инхибирането на индуцируем синтез на NOS и блокадата на този път е един от основните механизми, чрез които този естроген предпазва от пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура.

Продължавайки с ефектите на естрадиола върху ендотелната продукция на NOS, има клинични доказателства, че синтезът на NO е намален при жени в постменопус, което е доказано чрез анализ на нитратни и нитритни метаболити, екскретирани в урината на тези жени.

От друга страна, естрадиолът увеличава медиираната от ацетилхолин коронарна вазодилатация. Това е установено при приматите, при постменопузалните жени като цяло, при постменопузалните жени, които са имали ангина, но нямат коронарна болест на сърцето, и в транссексуалните групи от мъже до жени.

Транссексуалните проучвания са проведени в Австралия, като се използва кохорта от транссексуални жени и мъже. Те получават големи количества естрогени за феминизиране, когато са мъже за жени транссексуали, и тестостерон за мъжество, когато са жени за мъже. При тях се наблюдават много интересни сърдечно-съдови ефекти в резултат на действието на половите хормони.

Доказано е, че бременността при нормални плъхове е свързана с високо ниво на естроген, а от друга страна, д-р Барбара Александър съобщава, че концентрациите на ендотелна и протеинова NOS намаляват в бъбреците по време на бременност, но NOS невроналните и индуцируемо увеличение на NOS по време на бременността. Следователно е важно, когато обсъждате ефектите на естрадиола, да вземете предвид дали става дума за физиологична или патологична ситуация; трябва да се внимава, когато се използва получена информация in vivo инвитро.

Инхибиране на митогенезата на съдовите гладкомускулни клетки
Инхибирането на митогенезата от естрадиол се осъществява чрез два механизма, единият от които се случва на ниво геном, а другият - на друго ниво. И двете са медиирани от естрогенни рецептори.

В механизма на ниво геном, естрадиолът, медииран от естрогенни рецептори, причинява намаляване на митогенезата, активирана от протеин киназа (MAPK), фосфорилиращ ензим, намалявайки транскрипцията на фактори c-myc и c-fos. Намаляването на тези два фактора причинява намаляване на пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки.

В допълнение към намаляването на тези транскрипционни фактори, намаляването на c-myc и c-fos води до намаляване на IGF-1 и IGF-1 рецепторите, което води до намаляване на инозитол фосфат, диацилглицерол, протеин киназа С и вътреклетъчен калций, всичко това също ще доведе до намаляване на пролиферацията на съдови клетки на гладката мускулатура.

Механизмът на екстрагенома на естрадиола се състои от активиране на аденилат циклаза, което увеличава активността на цикличния АМФ, което от своя страна ще доведе до увеличаване на аденозина и следователно вазодилатация и което също ще доведе до намаляване на пролиферацията на гладките мускули на съдовете клетки.

Друг важен механизъм на действие на естрадиола е увеличаването на ендотелния растежен фактор, както и на рецепторите на този фактор. Ендотелният растежен фактор е важен за ендотелиогенезата, а естрадиолът води до бързо възстановяване на ендотела при модели на балонни наранявания и инхибира образуването на неоинтима.

За съжаление, поради забележителния ефект на естрадиола върху ендотелния растежен фактор, това може да е механизъм, чрез който той насърчава някои видове рак на гърдата, тъй като този фактор е важен за ангиогенезата на някои солидни тумори.

Доказано е също така, че естрадиолът блокира апоптозата на ендотелните клетки, предизвикана от реактивни кислородни видове и TNFalpha. Това се медиира от естрогенните ефектори и следователно би било геномен ефект.

Ефект на естрадиола върху адхезионните молекули
След като ендотелът е повреден, крайният резултат е пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки и образуването на плаки. Естрадиолът, освен че има пряк ефект върху инхибирането на тази пролиферация, предпазва ендотелните клетки срещу нараняване и възпаление, чрез действие върху експресията на адхезионни молекули.

Обикновено, заедно с ендотелните увреждания, има увеличаване на експресията на адхезионни молекули и последващо активиране на възпалителни клетки като левкоцити, макрофаги и моноцити. След като тези възпалителни клетки се активират, те се придържат към ендотелните клетки и активират трансендотелната миграция, така че възпалителните клетки се намират в субендотелното пространство. Тук макрофагите фагоцитират LDL и се трансформират в пенообразни клетки, които освобождават растежни фактори, които насърчават пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки и образуването на плака (Фигура 1).

Фигура 1. Ендотелно увреждане и образуване на плака.

От друга страна, беше показано, че естрадиолът може да инхибира експресията на адхезионните молекули Е-селектин, ICAM-1 и VCAM, което представлява друг защитен механизъм.

Ефекти на естрадиола върху ренин-ангиотензиновата система
Чрез геномния ефект естрадиолът увеличава чернодробното производство на ангиотензиноген, който се превръща в ангиотензин II (ATII) в плазмата чрез действието на ренин. Това трябва да доведе до повишаване на ATII, но е доказано, че естрадиолът причинява намаляване на AT1 рецепторите в аортата. Неотдавнашно проучване на Nickenig показа, че оофоректомията стимулира пратената РНК за AT1 рецептори, докато лечението с естрадиол намалява броя на тези рецептори (Тираж 1998; 97: 2197-201).

В допълнение, естрадиолът причинява намаляване на активността на ангиотензин конвертиращия ензим, което води до намаляване на ATII (Фигура 2). Активността на конвертиращия ензим обаче не би била ограничаващата стъпка за превръщането на ангиотензин в ангиотензин II, а по-скоро ефектът на ренина.

Фигура 2. Ефекти на естрадиола върху ренин-ангиотензиновата система.

От друга страна е доказано, че ATII причинява увеличаване на супероксидния и оксидативен стрес, като увеличава някои от субединиците на NADPH оксидазата. Той също така причинява увеличаване на фактора на растеж на тъканите бета, ремоделиране на съдовете и пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура, както и повишаване на нивата на ендотелин.

Всички тези фактори засягат съдовата система и следователно засягат сърдечно-съдовите и бъбречните заболявания. Ако естрадиолът може да предпази от повишаване на ангиотензин II, теоретично той може да предпази от всички тези ефекти върху съдовата система.

Жените в постменопауза обикновено имат по-високи плазмени нива на ренин в сравнение с жените преди менопаузата и активността на ренин е по-голяма при мъжете, отколкото при жените след менопаузата. Въпреки това жените, получаващи хормонално лечение, имат по-ниска плазмена активност на ренин от жените на същата възраст без лечение, според проучване на Schunkert (Тираж 1997; 95: 39-45).

Друг съдов рисков фактор, върху който естрадиолът може да действа, е нивото на циркулиращия хомоцистеин, което се намалява от ефекта на естрогена. Това се наблюдава при жени в менопауза и при транссексуални мъже към жени, за разлика от андрогените, които имат противоположни ефекти.

По отношение на липидите, който е друг важен рисков фактор, естрадиолът намалява LDL и VLDL окисляването, увеличава LDL рецепторите, намалява производството на LDL и може да увеличи HDL, главно чрез въздействието му върху апопротеина. Вижда се обаче, че повишава нивата на триглицеридите.

Клинични проучвания
По отношение на защитната роля на естрогена срещу повишено кръвно налягане, в проучване на Wiinberg кръвното налягане е било измервано амбулаторно при нормална датска популация от 352 мъже и жени на различна възраст. Вижда се, че кръвното налягане се увеличава с възрастта и е значително по-високо при мъжете във всички възрастови групи до 70-80-годишна възраст, където кривите отговарят (Фигура 3) (Am J Hypertens 1995 Oct; 8 (10 Pt 1): 978-86).

Фигура 3. Систолично кръвно налягане по възраст и пол.

В репортаж от Национално проучване за оценка на здравословното хранене Съединените щати описват разпространението на хипертонията в три кохорти, състоящи се от неиспански чернокожи, неиспански бели и американски мексиканци. Установено е, че при неиспанокожите чернокожи мъже имат по-голямо разпространение от жените на възраст 50-59 години (менопаузата е настъпила средно на 51,4 години), но на 60-69 годишна възраст се наблюдава значително увеличение на жените, което продължил през цялото време на стареене.

В американските мексиканци, на възраст между 50 и 59 години, жените вече имат подобно разпространение на хипертония като мъжете и има нарастване на разпространението на хипертония с възрастта. Проблемът с тези две кохорти е, че информацията се влияе от високата честота на затлъстяване и захарен диабет тип 2, които причиняват хипертония.

В неиспанската бяла популация, където честотата на затлъстяване и захарен диабет тип 2 не е толкова висока, мъжете имат по-висока честота на хипертония на възраст 50-59 години, разпространението е подобно на 60-69 години, и когато жените достигнат възраст 70-79, те имат по-високо разпространение на хипертония, отколкото мъжете.

Въз основа на тези открития човек се пита защо, ако менопаузата достигне 51,4-годишна възраст, отнема около 10 години, за да се повиши кръвното налягане. Това предполага, че дефицитът на естроген може да играе важна роля за повишаването на кръвното налягане при жени в постменопауза.

Научно издание от д-р Глория Валдес, болница ClÃnico Pontificia Universidad CatÃlica de Chile.

Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекцията, изнесена на XIV научна среща на Междуамериканското общество за хипертония, 25-29 март 2001 г., Сантяго.
Научен редактор: д-р Глория Валдес.

Изложител: Джейн Рекелхоф [1]

Принадлежност:
[1] Катедра по физиология и биофизика, Медицински център на Университета в Мисисипи, САЩ

Цитат: Reckelhoff J. Механизми на действие на естрогена върху сърдечно-съдовата система. Medwave 2001 септември; 1 (09): e778 doi: 10.5867/medwave.2001.09.778

Дата на публикуване: 9/1/2001

Коментари (0)

Радваме се, че се интересувате от коментар на една от нашите статии. Вашият коментар ще бъде публикуван незабавно. Medwave обаче си запазва правото да го премахне по-късно, ако редакционното ръководство счита коментара ви за: обиден по какъвто и да е начин, без значение, тривиален, съдържа езикови грешки, съдържа политически харанги, е с търговска цел, съдържа данни от някой в ​​или предлага промени в управлението на пациентите, които не са публикувани преди това в рецензирано списание.

Все още няма коментари по тази статия.

За да коментирате, трябва да влезете

Medwave публикува HTML изгледи и PDF изтегляния на статия, заедно с други показатели в социалните медии.

Възможно е да има 48-часово закъснение при актуализиране на статистиката.