Кратко заключение
Има все повече доказателства, които предполагат, че успешното лечение на хронично чернодробно заболяване може да доведе до значително намаляване на чернодробното възпаление, благоприятно преустройство на чернодробната архитектура и дори обръщане на цирозна фиброза.

хепатичната

Обобщение

Ключови думи
фиброза, цироза, регресия, хепатит В, хепатит С

Класификация в siicsalud
Оригинални статии> Световни експерти>
страница www.siicsalud.com/des/expertos.php/86180

Специалности
Главен: Гастроентерология,
Свързани: Патологична анатомия, биохимия, образна диагностика, лабораторна диагностика, фармакология, инфекциология, имунология, фармацевтична медицина, вътрешни болести,

Изпратете кореспонденция на:
Ерик М. Йошида, отдел по гастроентерология, здравен център Гордън и Лесли Даймънд, V5Z 1M9, Ванкувър, Канада

Ключови думи
фиброза, цироза, регресия, хепатит В, хепатит С

Пълна статия
Въведение

Въпреки че класическите учения на медицинските факултети в историята са смятали, че цирозата е необратима, концепцията за регресия на фиброзата при цироза не е изключително съвременна идея. През 1979 г. Перес Тамайо въвежда хипотезата, че „всички експериментални модели на цироза (животни и хора) са обратими, стига да се спре прекъсващият агент и да му се даде достатъчно време“. 1 През последните няколко години се увеличи броят на доказателствата, предполагащи възможна регресия на хистологично доказана напреднала фиброза с успешно лечение на основно хронично чернодробно заболяване, дори при пациенти с цироза.

Тази работа ще започне с кратко обсъждане на патогенезата на чернодробната фиброза, последвано от изясняване на термините инверсия и регресия на цироза. Накрая ще бъдат прегледани данни, предполагащи обрат на фиброза и цироза при пациенти с хепатит В и С, подложени на лечение.


Патогенеза на чернодробна фиброза

Чернодробната фиброза представлява често срещания краен резултат от повечето хронични чернодробни увреждания. Активирането на чернодробни звездни клетки е доминиращото събитие във фиброгенезата на черния дроб. Фиброзата възниква, когато хронично увреждане активира тези клетки, превръщайки ги в пролиферативни и фиброгенни миофибробласти. В резултат на това матричните протеини се секретират и отлагат прекомерно. Обикновено тези протеини се разграждат от матрични металопротеинази; по време на фазите на фиброгенезата, активираните чернодробни звездни клетки секретират инхибитори на металопротеиназа, които не само инхибират разграждането на матричните протеини, но и насърчават фиброзата. 2 Тъй като фиброгенезата е динамичен процес, на теория трябва да настъпи обръщане на фиброзата и ремоделиране на черния дроб, когато индуциращият стимул се оттегли. 3


"Инверсия" и "регресия" на цироза

Изясняването на различните термини, инверсия и регресия на цирозата, е от съществено значение при обсъждането на чернодробната фиброза. Фразата "обръщане на цироза" предполага пълно възстановяване на нормалната архитектура на черния дроб, след като цирозата се е утвърдила, концепция, която предизвиква известен скептицизъм сред специалистите в областта. За разлика от това, "регресия на фиброзата" е предпочитан термин и по-малко подвеждащ. Това просто показва намаляване на съдържанието на фиброза, без да се определя количествено степента на регресия и без да се предполага, че хистологията се е нормализирала. 2 Друго също толкова важно понятие е „фиброзен застой“ или липса на прогресия на фиброзата при пациенти с цироза, подложени на лечение.


Доказателства за регресия на фиброза или цироза

В целия спектър на хроничното чернодробно заболяване са представени клинични доказателства за регресия на фиброза и цироза, включително при вирусен хепатит, автоимунен хепатит 4 и неалкохолен стеатохепатит (NASH). 5,6 При вирусен хепатит, в няколко проучвания с пациенти с хепатит В и хепатит С се съобщава за подобрение на фиброзата с лечението.


Регресия на чернодробна фиброза при хепатит В

Все по-често откритията показват, че лечението на основната инфекция при хроничен хепатит В позволява значително намаляване на чернодробното възпаление, благоприятно преустройство на чернодробната архитектура и обръщане на циротична фиброза. В своите проучвания Dienstag et al. демонстрира, че 3-годишното лечение с ламивудин е довело до хистологично подобрение на 35 от 63 пациенти (56%) с положителен HBe антиген. 7 От 11-те пациенти, които са имали цироза в началото, 8 са имали подобрение на фиброзата; с резултат по индекса на хистологичната активност (AHI) за фиброза, който е преминал от 4 на 3, като 3 пациенти са претърпели драматична регресия към AHI на фиброза от 0 или 1.

Подобни резултати са докладвани при азиатското население. Използвайки критериите за точковата система на Knodell, Yuen et al. съобщава, че една година лечение с ламивудин е довело до хистологично подобрение с повече от 2 в некровъзпалителния резултат, при 37 от 67 пациенти (55,2%) с положителен HBe антиген (55% от пациентите с YMDD мутации и 57,1% от тези, които не са представете ги). 8 Некроинфламацията на черния дроб се подобрява след лечение с ламивудин, независимо от YMDD мутациите, причиняващи резистентност към ламивудин. От 25 пациенти, които са били лекувани непрекъснато с ламивудин и които са били подложени на чернодробна биопсия след 3 години лечение, 14 (56%) са имали подобрен некроинфламаторен резултат (57,9% от тези с YMDD мутации и 50,7%% от тези, които не са ги представили) ). По-важното е, че след 3 години лечение с ламивудин, подобрение на фиброзата се наблюдава при 24% от пациентите (26,3% с YMDD мутации и 16,7% без тях).

Ефектът от комбинираното лечение на чернодробна фиброза също е изследван при азиатската популация. В своите проучвания Chan et al. 9 установяват, че 4 от 40 пациенти (10%), които са получавали пегилиран интерферон и ламивудин, и 4 от 44 пациенти (9%), които са получавали монотерапия с ламивудин, са имали поне 2-точково намаление на невъзпалителния резултат (използвайки рейтинга на Knodell) в чернодробни биопсии, извършени след една година лечение. По същия начин, 4 от 40 пациенти (10%), които са получавали комбинирана терапия, и 2 от 44 пациенти (5%), които са получавали само ламивудин, са имали намаление с най-малко 2 точки в оценката за фиброза. В сравнение с проучването на Yuen, по-малък брой пациенти, подложени на лечение, са имали хистологично подобрение една година след започване на терапията.

Регресия на фиброза и цироза също се наблюдава при HBe антиген отрицателни пациенти, лекувани с ламивудин или интерферон. 3,10,11 Използвайки системата за оценяване на индекса на хистологична активност (IHA), Rizzeto et al. показа, че след поне 2 години лечение с ламивудин (100 mg на ден), по-висок дял от пациентите без YMDD мутация, 14 от 22 (64%), поддържат подобрение от 2 или повече точки в IHA на месец 24 лечение. За разлика от това, само 4 от 26 пациенти (15%) с YMDD мутация поддържат това подобрение. 11 От 18-те пациенти, които са развили свързваща фиброза в началото на лечението, 8 (44%) са имали подобрение в оценката за фиброза, включително 2 пациенти с YMDD мутация.


Регресия на чернодробна фиброза при хепатит С

Съобщава се за регресия на фиброза при пациенти, заразени с вируса на хепатит С, лекувани с интерферон (дори при липса на пълен вирусологичен отговор) във фиброзен стадий F1 (портална фиброза) до F3 (прецироза) 12 и дори в стадий на цироза (F4). 29% от тези пациенти са имали траен отговор, а 7% нямат вирусологичен отговор. 12,13 Подобни ефекти са наблюдавани при пациенти, получавали комбинирана терапия. В своите проучвания Poynard et al. 14 и Arif et al. 15 установи, че комбинираното лечение подобрява оценката за фиброза, както при пациенти с вирусологичен отговор, така и при пациенти, които не го постигат.

Интересно наблюдение е направено от Shiratori et al. 13 От пациентите с траен вирусологичен отговор (SVR), резултатът от фиброза намалява от -0,60, когато проследяването е по-малко от 3 години, до -0,80, когато проследяването е по-голямо от 3 години. Това предполага съществуването на по-голямо намаляване на фиброзата с течение на времето. Тъй като фиброзата и ремоделирането на черния дроб отнемат време, за да се обърнат, обичайната последваща биопсия след 6 месеца може да не е достатъчна, за да разкрие регресия на фиброзата.

В своето проучване Arima et al. 16 показват, че при 19 от 20 пациенти, постигнали вирусна ликвидация, относителната площ на чернодробната фиброза намалява след лечение с интерферон, докато тази промяна не се наблюдава при пациенти, които не са получавали такова лечение. Това потвърждава идеята, че чрез елиминиране на основния етиологичен фактор прекъсването на некровъзпалителната реакция може да доведе до подобряване на чернодробната фиброза.

Чернодробната фиброза, считана някога за необратима, особено в контекста на чернодробна цироза, може да претърпи динамични промени в отговор на терапията, дори при пациенти без вирусологичен отговор на антивирусна терапия. Лечението на подлежащ хроничен хепатит не само намалява възпалението на черния дроб, но може също да доведе до благоприятно преустройство на чернодробната архитектура и регресия на циротична фиброза. Регресията на фиброзата може да отразява поне частично антифиброгенните и профибротичните свойства на терапевтични агенти като интерферон.

Тъй като разбирането на пътищата на чернодробната фиброгенеза и фиброзната регресия става по-ясно, бъдещите цели на антивирусните лечения трябва да са насочени както към вирусно ликвидиране, така и към постигане на промени в оценката на фиброзата. Терапевтичната ефикасност може да се прецени по-добре не само по вирусна ерадикация, но и по регресия на фиброзата.