Текстът завършен
(1) БИОХИМИЧЕН И ФАРМАЦЕВТИЧЕН ФАКУЛТЕТ. НАЦИОНАЛЕН УНИВЕРСИТЕТ В РОСАРИО. Докторска дисертация по химия на полиена. Разработване на нови синтетични тандем стратегии, насочени към получаване на полициклични скелета. Представено от Martín J. Riveira Rosario, Аржентина 2013 IQUIR-CONICET-UNR, ROSARIO.
(2) Химия на полиените. Разработване на нови синтетични тандем стратегии, насочени към получаване на полициклични скелета. Мартин Дж. Ривейра. Степен по химия, Национален университет в Росарио. Тази дипломна работа е представена като част от изискванията за избор на академична степен на доктор по химични науки от Националния университет в Росарио и не е представяна преди това за получаване на друга степен в този или друг университет. Той съдържа резултатите, получени в изследвания, проведени в химическия институт Росарио, в зависимост от CONICET и факултета на Cs. Биохимикали и фармацевтика, в периода между 23 април 2009 г. и 11 декември 2013 г., под ръководството на д-р Мирта П. Мишне . Режисьор: Мирта П. Мишне .
(4) iii. „Истинският учител, учител на всички, е проблемът“ Дейвид Сикейрос (1896–1974).
(6) v. „Химиците са странен клас смъртни, подтиквани от почти безумен импулс да търсят своите удоволствия сред дим и пари, сажди и пламък, отрови и бедност; но сред всички тези злини изглежда, че живея толкова сладко, че да умра, ако трябва да сменя местата си с персийския цар ”Йохан Йоахим Бехер (1635-1682).
(8) vii. Тази дипломна работа е посветена на родителите ми Аида и Карлос, за цялата им любов и за това, че са направили всичко, за да мога да стигна там.
(10) ix. В памет на Алберто Хосе Хабелих, чичо ми, кума ми, приятеля ми.
(12) xi. Благодаря на д-р Мирта П. Мишне за режисурата на тази теза. Неговото търпение, интелигентност, отдаденост, постоянство, професионализъм и огромни познания по органична химия бяха ключови за моето обучение и се отразяват в постигнатите постижения. Нямам думи, които да опишат съгласието ми с свършената работа; Просто знам, че не бих могъл да попадна в по-добри ръце.
(15) Благодаря на всички членове на IQUIR и на стола по органика за тяхната помощ няколко пъти и за превръщането на работното място в приятно пространство. Особено благодаря на колегите си учители Долорес, Валерия и Марисел. Благодарен съм на дипломните студенти и стажанти, които са работили в лабораторията и винаги са ми помагали, особено Лиц Майра Карабахал, Лицензия Херминия Хазелхоф, Надя Мартирен и Бернардо Либонати. На моя приятел и брат на душата Диего. На всички мои приятели, че винаги са били; особено Нико, Томас, Герман С., Герман Б., Мартин, Габи и Лучана. На цялото ми семейство, на моя стълб, на моята подкрепа. Родителите ми Аида и Карлос, сестра ми Мария Лора, моят племенник и кръщелник Сантяго, зет ми Ернесто, баба ми и дядо Рене и Карим, чичовците ми Лора, Алберто, Салвадор и Жоржелина и братовчедите ми София, Милагрос, Мартин и Максимилиано. на субектите, които са си сътрудничили при финансирането за разработването на тази теза: Национален съвет за научни и технически изследвания Национална агенция за научно и технологично насърчаване Национален университет на Фондация Росарио Жозефина Пратс.
(16) xv Част от тази дипломна работа доведе до следните публикации: •. Безпрецедентен стереоселективен синтез на производни на циклопента [b] бензофуран и тяхното характеризиране, подпомогнато от подредени ядрено-ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и 13C прогнози за химично отместване ab-initio. Ривейра, М. Дж .; Гаятри, С .; Наваро-Васкес, А.; Царевски, Н. В.; Gil, R.R .; Mischne, M. P., Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 3170-3175 . •. Органична каталитична тандемна реакция алдол/полициклизация в едно гърне между 1,3-дикарбонилни съединения и α, β β, γγ, δ δ-ненаситени алдехиди за директно сглобяване на производни на циклопента [b] тип фуран. Ново вникване в реакцията на Knoevenagel. Ривейра, М. Дж .; Mischne, M. P., Chem. Eur. J., 2012, 18, 2382-2388 . •. Синтез и профил на биологична активност на нови 2-цинамилиден-1,3-диони, свързани с корусканон А. Обещаващи нови антилейшманиални агенти. Ривейра, М. Дж .; Tekwani, B. L.; Лабади, Г.Р .; Mischne, M. P., Med. Chem. Commun., 2012, 3, 1294-1298 . •. Зелен синтез на 2H-пирани в едно съдове при условия без разтворители, катализирани от етилендиамониев диацетат. Ривейра, М. Дж .; Mischne, M. P., Synthetic Commun., 2013, 43, 208-220.
(18) xvii. ИНДЕКС Съкращения и символи. xxi-xxii. Специален език. xxiii. Обобщение. xxv-xxvi. 1. Общо въведение. 1-18. 1.1. Домино реакции. 1 1.2. Класификация на домино реакциите. 5 1.2.1. Катионни домино реакции. 5 1.2.2. Анионни домино реакции. 7 1.2.3. Перициклични домино реакции. 8 1.2.4. Радикални домино реакции. 10 1.2.5. Домино реакции, катализирани от преходни метали. 11 1.2.6. Ензимно-индуцирани домино реакции. 12 1.2.7. Домино реакции, инициирани от окисляване или редукция. 13 1.2.8. Фотохимично индуцирани домино реакции. 14 1.3. Заключения и обща цел. 16. 2. Фотохимичен домино синтез на 1,2,4-триоксани. 19-80. 2.1. Малария и антималарийни агенти. 2.1.1. Класически антималарийни съединения. 19 2.1.2. Триоксанови лекарства като терапевтични средства. 21 2.1.2.1. Механизъм на действие . 24 2.1.3. Нови синтетични пероксиди, базирани на механизма на действие на артемизинин. 27 2.1.4. Хибридни лекарства. 28 2.1.5. Антималарийни агенти: бъдещи перспективи. 29 2.2. Химия на триоксанови съединения. 30.
(21) 5.2.9. Синтез и характеризиране на съединенията, съответстващи на "катализираното с киселини пренареждане на разклонени триенодиони към циклопента [b] фурани" (3.3.1.). 216 5.2.10. Синтез и характеризиране на съединенията, съответстващи на "катализирано с киселини пренареждане на 2-винил-2Н-пирани към циклопента [b] фурани" (3.3.2.). 227 5.3. Допълнителен материал към „Профилът на биологична активност на 2alilidene-1,3-diketones и техните 1,2,4-trioxane производни, получени. Откриване на обещаващи анти-лайшманични агенти ”(2.4.3.). 228. 6. Избрани спектри. 231-340. 7. Библиографски справки. 341-370.
(22) xxi. СЪКРАЩЕНИЯ И СИМВОЛИ ac . воден. diCO. дикарбонил. Ac. ацетил. DMAP. 4-N, N-диметиламино. AIBN. азобизизобутиронитрил. КЪМ. Киселина на Луис. DMF. диметилформамид. Ар. ароматен. DMSO. диметил сулфоксид. Ar-H. ароматни протони. д.р . диастереоизомерна връзка. банкомат атмосфера. E +. електрофил. бинап. 2,2'-бис (дифенилфосфино) -1,1'-. EDDA. диацетат. пиридин. бинафтил. 1,2-етилендиамоний. Bn. бензил. напр . енантиомерен излишък. Boc. трет-бутоксикарбонил. EMAR. мас спектроскопия на. Бу. бутил. изчислено. изчислено. екв . еквивалент/и. КУЧЕ. цериев амониев нитрат. Et. етил. кат . каталитичен или катализатор. з. часа. Cbz. бензилоксикарбонил. з. sextuplete. CCD. слойна хроматография. HQ. хидрохинон. тънък. Херц. CoA. коензим А. IR. инфрачервена. Co (acac) 2. бис (ацетилацетонат). J. константа на свързване. кобалт (II). К. равновесна константа. CO. карбонил. к. постоянна скорост. CSA. камфорсулфонова киселина. L-Pro. L-пролин. д. дублет. LUMO. орбитален молец. не съм зает. DABCO. 1,4-диазабицикло-. с висока резолюция. по-ниска енергия. [2.2.2] -октан. м. мултиплет. dba. дибензилиденацетон. М. кътник. dAB. AB дублет. mCPBA. m-хлорпербензоена киселина. дд. двоен дублет. мин. минути. desc . разлага се. МАМА. метоксиметил. DDQ. 2,3-дихлоро-5,6-дициано-. NIS. N-йодосукцинимид. 1,4-бензохинон. Точка на топене.
(23) Ph. Фенил. срещу . срещу. PMB. р-метоксибензил. δ. химическа смяна. ppm. части на милион. η. производителност. п/п. процентна концентрация. λ. дължина на вълната. тегло по тегло. υ. честота. процентна концентрация. Φ∆. квантов добив от. п/v. тегло по обем. образуване на кислород. q. четворка. синглет. стр. петолъчка. ЯМР. ядрено-магнитен резонанс. 13C NMR. 13C ядрено-магнитен резонанс. 'Н NMR. 1H ядрено-магнитен резонанс. с. синглет. sa. широк синглет. припокриване . припокриване. т. метеорологично време. т. триплет. т. Бу. трет-бутил. TBDPS. трет-бутилдифенилсилил. TBS. трет-бутилдиметилсилил. TEBAC. бензилтриетиламониев хлорид. Tf. трифлуорометансулфонил. TFA. трифлуороцетна киселина. THF. тетрахидрофуран. TMS. тетраметилсиланова или триметилсилилова група. Ц. р-толуенсулфонил. v/v. проценти концентрация обем по обем. ΦT. квантов добив от формиране на триплетното състояние. */**. взаимозаменяеми сигнали.
(24) xxiii. Специален антифидентен език: Въпреки че на испански език има термин „antialimentario“, употребата му не е обобщена. Терминът се отнася до естествени продукти, освободени от организми, които потискат или потискат диетата на други видове. докинг: В областта на молекулярното моделиране това е метод, който предсказва предпочитаната конформация на молекула, като е прикрепен към друга, за да се образува стабилен комплекс. Компютърна симулация на лиганд, който може да бъде кандидат за свързване с рецептора. закаляване: В тази работа този термин се използва за означаване на процеси на унищожаване или консумация на химически видове, електронно възбудени от химическа реакция с някои други видове. π-подреждане: В химията този термин се отнася до подреждането или подреждането в куп, често от ароматни молекули, което се приема поради нековалентни взаимодействия. Най-често срещаният пример за подредена система се намира в последователните базови двойки ДНК. Взаимодействията π-π са причинени от междумолекулното припокриване на p орбиталите в конюгираните π системи.
(27) Предшествениците диенони, опростени аналози на естествените 2-арилиден-циклопентан-1,3-диони, които проявяват интересна биологична активност, показват, че повечето от тестваните съединения проявяват значително антилейшманично действие. В резултат на това установихме нова структурна структура в търсенето на терапевтични агенти за това друго пренебрегвано паразитно заболяване, което продължава да бъде проблем главно в слабо развитите страни. По време на изследването на фотохимичния/перицикличен тандемен процес бяха постигнати напредъци и в добре познатата анионна/перициклична домино последователност за синтеза на 2Н-пирани чрез кондензация между 1,3-дикарбонилни субстрати и α, β-ненаситени алдехиди. От друга страна, разширяването на тази химия до реакцията на кондензация между 1,3-дикарбонилни субстрати и α, β, γ, δ-ненаситени алдехиди представлява основата за откриването на нетрадиционен домино процес за синтеза на хетеробицикличната система на циклопента [b] дихидрофуран. Систематичното изследване на този процес направи възможно разработването на нова методология, която съчетава лесното образуване на електрофилни видове от карбонилполиени с каскада от реакции, които генерират структурна сложност.
(28) Глава 1. Общо въведение.
(37) 9 индол хирсутин (44), извършен от Tietze и Zhou, е използвана елегантна анионно-перициклична каскада, която комбинира кондензация на Knoevenagel, катализирана от EDDA (1,2-етилендиамониев диацетат) между хирален алдехид 35 и киселина на Мелдрум (36 ), за да се получи алкилиденовото междинно съединение 38, което участва в междумолекулно хетероциклонатоварване [4 + 2] с трети компонент, енол-етер 37.10 (Схема 8). NCbz. N H Boc. 35. CHO. Кондензация на Knoevenagel. NCbz. N H Boc. OPMB. Et. 37. котка. EDDA O O. OPMB. Et. O. O. PhH, 55 ° C. O. 36. O O. 38. O хетеро-дилс-елхова реакция. 37. NCbz Et H. NH Boc. OPMB H. - (CH3) 2CO. О. О. О. О. 40. NCbz Et H. NH Boc. 39. OPMB H. O. O. O. H2 O. NCbz Et H.NH Boc O 41. -CO2 OPMB. H O. O H. NCbz Et H. N H Boc. декарбоксилиране (84%, dr.> 20: 1). OPMB H. O. 42. O. O. K2CO3, CH3OH; след това Н2 (1 атм), кат. Pd/C, 25 ° C, 67%. N H H. N. H H3CO2C. N.N H Boc. H Et O. H. H Et CO2CH3. 43. 44: хирсутин. Схема 8 Дихидропиранният продукт, получен с отлична диастереоселективност 39, след това се подлага на ретроциклодация [4 + 2], освобождавайки ацетон и по този начин генерира реактивен междинен кетен 40. Хидратацията от него образува новото 1,3-дикарбонилно производно 41. Общо въведение.
(40) 12 [Pd2 (dba) 3] (2.5 mol%), (S) -binap (10 mol%), PhCH3, 110 ° C окислително добавяне. Или OTf. O. P Pd. OTf O. O. N. 51. P. (8.0 екв.). О. О. * О. О. 52. *. дисоциация на трифлатната координация на алкена. *. P P L Pd. OTf. О. О. П. вмъкване 1,2. OTf. P Pd. 6-екзо-триг O 54 O. O 53. O *. вмъкване 1,2 6-ендо-триъгълник P. OTf. O. O. O. P Pd L. PPh2 PPh2 =. * P. P. O O. 55 O β-елиминиране на хидрид (82%, т.е. 68%). 56: (S) -бинап. - TfOH * -. P. P Pd. О. 1. Н2 (1 атм), кат. Pd/C AcOEt, 4 h, 25 ° C, 99% O. 57. O. 2. CAN, CH3CN/H2O, 0 ° C, 5 минути. O. O. O O O 58: (+) - ксестохинон. Схема 10. 1.2.6. Ензимно индуцирани домино реакции Ензимните или биокатализирани домино реакции са сред най-новите; 13 първият доклад се появява през 1981 г. На първи етап ензимът модифицира функционална група, присъстваща в изходния материал (например: окисление, трансестерификация на алкохол, хидролиза на естер или епоксид), което води до реактивно междинно съединение, което след това може да претърпи домино реакция. Въпреки че един ензим може да се използва за биотрансформация, има и случаи, в които се използват „мулти-ензимни коктейли“, стига ензимите да не си пречат логично. Този подход е използван от Scott et al. При синтеза на прекорин5 (60) .14 (Схема 11) Започвайки с δ-аминолевулинова киселина (ALA, 59), se. Глава 1.
(42) 14. O. O MnO2, CH2Cl2, 0 ° C. O. O. OH OH. O. OH 62 6π електроциклизация. 61. О. ХО. О. ОХ. OH O O. OH O. O. 63. O. 64. O. A. ендо-Дилс-Елда-хетеродимеризация. O. O. O B. 64 O. 64. exo-Diels-Alder-хомодимеризация. О. О. ХО. HO. ОХ. ОХ. O. O. O. O. O H. O H. O. 65: епоксихинол А (40%). O.O O. 66: епоксихинол В (25%). Схема 12. 1.2.8. Фотохимично индуцирани домино реакции Като цяло фотохимичните реакции протичат през възбудено електронно състояние на изходния материал, поради което се получават структурно уникални продукти, които не са термично достъпни. От друга страна, тъй като светлината е екологично съвместим „реагент“, тези „зелени“ домино процеси привличат вниманието на научната общност. Изследвания, проведени в нашата лаборатория по отношение на фотохимичното поведение на субстрати със скелет на естествения продукт β-йонон (67a; 67 R1 = H, R2 = H), ни позволиха да установим прост метод на домино за диастереоселективно получаване на системи от 1,2, 4-триоксан тип 70 (ур. 1, схема 13), чиято класическа несеквентна версия е била демонстрирана по-рано (ур. 2, схема 13) .16 Механистичното предложение включва в една операция фотохимична изомеризация на . Глава 1.
(46) Резултати и дискусия.
(47) Глава 2. Фотохимичен домино синтез на 1,2,4-триоксани.