Нефрологията е официалното издание на Испанското общество по нефрология. Списанието публикува статии за основни или клинични изследвания, свързани с нефрологията, високото кръвно налягане, диализата и бъбречната трансплантация. Списанието следва разпоредбите на системата за партньорска проверка, така че всички оригинални статии се оценяват както от комисията, така и от външни рецензенти. Списанието приема статии, написани на испански или английски език. Нефрологията следва стандартите за публикуване на Международния комитет на редакторите на медицински вестници (ICMJE) и Комитета по етична публикация (COPE).

хипоурикемия

Индексирано в:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus и SCIE/JCR

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Хипоурикемията се диагностицира, когато плазмените нива на пикочна киселина са по-малки или равни на 2,0 mg/dl. Диференциалната диагноза на хипоурикемия се основава на фракционната екскреция на пикочна киселина и са идентифицирани няколко транспортера и протеини, участващи в обработката на уратния йон в проксималните тубули. Тази статия прави преглед на съвременните познания за бъбречното тубулно управление на пикочната киселина и различните клинични ситуации, свързани с хипоурикемия.

Хипоурикемията се дефинира, когато концентрацията на серумен урат е по-малка или равна на 2,0 mg/dl. Диференциалната диагноза се извършва чрез фракционна екскреция на пикочна киселина с идентифициране на уратни транспортери и вътреклетъчни протеини, участващи в тръбния транспорт на пикочната киселина. Този преглед изследва съвременните познания за тръбния транспорт на пикочната киселина и различните клинични ситуации на хипоурикемия.

Хипурикемията няма признати симптоми и следователно не изисква лечение. Това обаче е аналитичен знак, на който трябва да се обърне внимание, тъй като може да бъде свързан с първични или вторични тубулопатии и други съпътстващи заболявания. Традиционно клиницистите не придават същото значение на хипоурикемията, както на хиперурикемията, може би поради по-ниската честота на нейното представяне. Днес обаче все по-често се наблюдава хипоурикемия при нефрологични консултации, като се има предвид, че предоставяме грижи за по-голям брой пациенти с диабетна нефропатия и тъй като все по-често се срещат пациенти от различни раси и държави. В допълнение, от физиологична гледна точка са направени нови приноси върху транспортните механизми на пикочната киселина в бъбречния проксимален канал, така че през следващите години могат да се появят нови терапии, насочени към блокиране или стимулиране на тези транспортни механизми.

ПЛАЗМНИ ЦЕННОСТИ И НОРМАЛНО УЛИНАРНО ЕЛИМИНИРАНЕ НА УРИЧНА КИСЕЛИНА

Концентрациите на серумен урат са по-високи при мъжете, отколкото при жените. По този начин хиперурикемията се дефинира като съществуването на стойности, по-високи от 7 mg/dl, а при вторите тези, които надвишават 6 mg/dl. Уратът, отделен с урината, представлява приблизително 70% от дневното производство. Останалото се елиминира във фекалиите. Нормалните стойности за урикозурия при възрастни са 620 ± 75 mg/ден 1,2. За предпочитане е елиминирането на урат да се изследва като степен на екскреция (норма: 0,40 ± 0,09 mg/100 ml) 3 или, по-добре, като фракционна екскреция (норма: 7,25 ± 2,98%) 4, 5 .

ФИЗИОЛОГИЧНА И ИСТОРИЧЕСКА ПАМЕТ НА УПРАВЛЕНИЕТО НА БЪРГОВИТЕ ТРЪБОВЕ НА УРИЧНА КИСЕЛИНА НОВИТЕ НАПРЕДИ

В началото на 20 век пикочната киселина трябваше да се филтрира през бъбреците и по този начин да се отдели с урината. Въпреки това през 1950 г. Berliner et al. Те се опитаха да намерят обяснение на известния факт, че клирънсът на пикочната киселина е по-нисък от креатининовия клирънс. За да изяснят този "неразбираем феномен", тези автори предизвикват хиперурикемия, чрез претоварване с литиев карбонат, в група здрави индивиди. Изследвайки клирънсите на инулин и урат, те стигнаха до заключението, че „уратът се екскретира чрез гломерулна филтрация и чрез активна тубулна реабсорбция“ 6. Същата година Преториус и Кърк описват случая на пациент със значителна хипоурикемия, при който клирънсът на пикочната киселина е по-висок от клирънса на креатинина. Това ги накара да приемат, че бъбрекът на споменатия индивид отделя пикочна киселина. Това беше първият описан случай на бъбречна тубулна хипоурикемия 7 .

Знанията за метаболизма на пикочната киселина не се променят, докато не се появи нов напредък в резултат на прилагането на техники за молекулярна биология. Благодарение на тях са идентифицирани няколко транспортера и протеини, които демонстрират сложността на боравене с уратния йон в проксималния канал 12 (фигура 2).

Транспортерът URAT1, който реабсорбира филтриран урат, е идентифициран от Enomoto et al. през 2002 г. 13. Той се намира върху апикалната мембрана на проксималните тубулни клетки и се кодира от гена SLC22A12. URAT1 принадлежи към семейството на органични анионни транспортери (OAT) 14. В човешкия бъбрек уратът се транспортира от URAT1 през апикалната мембрана на проксималните тръбни клетки, в замяна на аниони, които се транспортират към тръбния лумен, за да се поддържа адекватен електрически баланс (Фигура 2). Мутации в гена SLC22A12, кодиращ URAT1, са описани при японски пациенти с бъбречна тубулна хипоурикемия 15-17. Мутации в този ген са описани и при корейски пациенти 18 и в три израелски семейства от иракски произход 19. Тези пациенти се характеризират с много ниски нива на пикочна киселина с висока фракционна екскреция на пикочна киселина (около 40-90%) и атенюиран отговор на урикозурия към пробенецид и пиразинамид. И лозартан, и бензбромарон упражняват своето урикозурично действие, като инхибират действието на URAT1 20 .

Излизането на пикочна киселина към перитубулното пространство се осъществява от базолатералните транспортери. През 2003 г. Jutabna et al. идентифицира нов чувствителен към напрежение транспортер на органични йони, URATv1 (OATv1), който улеснява излизането на урати от клетката 21. Той е кодиран от гена SLC2A9 22. Впоследствие той е наречен GLUT9, когато се знае, че принадлежи към семейство протеини, които улесняват транспорта на хексоза (фруктоза, глюкоза) 23. Описани са два варианта на протеина: изоформа на GLUT9L, която се експресира главно в базолатералната мембрана на проксималните тубулни клетки и изоформа на GLUT9S, която се експресира изключително в апикалната мембрана на тези клетки, 24 следователно при пациенти с В този друг вариант на бъбречната тубулна хипоурикемия, намаляването на реабсорбцията на урат се случва от двете страни на клетките на бъбречните проксимални тубули 25,26 (Фигура 2). При тези пациенти фракционната екскреция на урат е по-голяма от 150% 26. Хетерозиготните носители имат умерено намалени нива на урат 26 .

GLUT9 със сигурност е основният регулатор на нивата на урат при хората 27. По този начин е описано, че различните полиморфизми в гена SLC2A9 влияят на нивата на урат в широк диапазон от стойности 28-30, поради което в бъдеще той може да бъде терапевтична цел при пациенти с подагра и свързани сърдечно-съдови заболявания 25. По същия начин е описана връзката между определени полиморфизми на гена SLC2A9 и развитието на нефролитиаза. .

И накрая, екскрецията чрез бъбреците на различни лекарства и метаболити, които са органични дикарбоксилни аниони, се медиира чрез обмен с урат от семейство мултиспецифични транспортери на органични аниони OAT (OAT гени), които са част от семейството на SLC22 транспортери на разтворени вещества. Различни OAT са разположени както в апикалната (OAT2, OAT4), така и в базолатералната (OAT1 и OAT3) мембрани на бъбречните проксимални тубули 42. Предполага се, че пробенецидът има своя урикозуричен ефект чрез инхибиране на OAT4 12 .

А междувременно какъв беше моделът на четирите компонента? (Фигура 1). Приемането му изисква анатомично разделяне на пресекреторната реабсорбция, тубулната секреция и постсекреторната реабсорбция. Понастоящем поддържането на тази схема не може да бъде поддържано, при липса на подробна физиологична характеристика и вътребъбречна локализация на различните човешки транспортери, изброени по-горе.

Хипоурикемията се диагностицира, когато плазмените нива на пикочна киселина са по-малки или равни на 2,0 mg/dl, 43 въпреки че Sperling предлага 2,1 mg/dl да се използват като долна граница на нормалност при жените и 2,5 mg/dl. Dl при мъжете 44. Съобщава се, че се наблюдава при 0,8% от хоспитализираните пациенти и 0,2% от общото население 45 .

През 1969 г. в болничната обстановка в Торонто (Канада) е публикувана статия, която анализира клиничната полезност на 1000 определяния на пикочна киселина, които не са поискани от лекарите, отговорни за пациентите, но че биохимиците са включени в аналитичните резултати 46. Четиридесет и четири пациенти са имали плазмени нива на пикочна киселина под 2,6 mg/dl (4,4% от анализираните проби). Само в един случай клиницистът поставя под въпрос хипоурикемията. В останалите 43 случая хипоурикемията се счита за без значение. Диагнозите на тези 44 пациенти са неравномерни и никой не е диагностициран с класически причини за хипоурикемия като синдром на Fanconi 47 или болест на Уилсън, например.

Диференциалната диагноза на хипоурикемия се основава на фракционната екскреция на пикочна киселина (Таблица 1). Хипурикемията с намалена фракционна екскреция на пикочна киселина е свързана с ксантинурия, лечение с алопуринол, новообразувания и нарушена чернодробна функция. Лечението с расбуриказа също води до хипоурикемия с намалена фракционна екскреция на пикочна киселина, тъй като тя е уролитичен агент, който катализира ензимното окисление на пикочната киселина до алантоин, водоразтворим продукт, който лесно се екскретира през бъбреците.

От нефрологична гледна точка представлява интерес да се подчертае хипоурикемията, свързана с наследствена ксантинурия (автозомно-рецесивен дефицит на ензима ксантиноксидаза), тъй като това е тежка хипоурикемия под 1 mg/dl, свързана с намаляване на фракционната екскреция на пикочна киселина и увеличаване на екскрецията на ксантин и чиято потвърждаваща диагноза се прави чрез чернодробна или чревна биопсия, която показва намалена ензимна активност.

Хипурикемията с повишена фракционна екскреция на пикочна киселина се причинява главно от хипоурикемия с бъбречен тубулен произход, или под формата на изолирана тубулопатия 15-19,25,26, или в лоното на сложна тубулопатия като синдрома на Тони. Debré-Fanconi, причинени от различни субекти като цистиноза, синдром на Лоу или отравяне с тежки метали. Други причини включват употребата на салицилати, интравенозни контрастни вещества, общо парентерално хранене, болест на Ходжкин и други новообразувания, болест на Уилсън и други причини за цироза, захарен диабет и синдром на неподходяща секреция на ADH. И накрая, е описана неговата връзка с хиперпаратиреоидизъм 49, индуцирана от тиазиди хипонатриемия 50 и с хипербилирубинемия 51 (Таблица 1). Необходимо е също така да се помни, че и двата естрогена, като лозартан, дикумарол, високи дози салицилати и триметоприм-сулфаметоксазол са лекарства, които повишават отделянето на пикочна киселина с пикочните пътища.

По същия начин от нефрологична гледна точка трябва да се подчертае наличието на хипоурикемия при захарен диабет, хипоурикемия, свързана с хипонатриемия, и хипоурикемия, вторична за тубулопатията.

Описано е, че пациентите със захарен диабет могат да имат хипоурикемия 56,57. Тази хипоурикемия се наблюдава както при захарен диабет тип 1, инсулинозависим 58, така и при тип 2, неинсулинозависим 59,60, което предполага, че неговата патофизиология трябва да бъде свързана първоначално с някаква обща ситуация и за двете субекти. Намаляването на плазмените нива на пикочна киселина се дължи на увеличаване на бъбречния му клирънс 58,61-63 и се наблюдава само при пациенти с нормални нива на GFR. Когато се провеждат фармакологични стимулиращи тестове с урикозурични лекарства, както дефект в пресекреторната реабсорбция 68, така и комбинация от първия с дефект в постсекреторната реабсорбция 62,64 или втория изолиран дефект 62 .

В някои доклади увеличаването на урикозурията дори се дължи на ситуация на гломерулна хиперфилтрация 59,60, така че хипоурикемията може да бъде маркер за появата на диабетна нефропатия 60. Въпреки че не е постоянна, като цяло е описана положителна връзка между глюкозурия и урикозурия по такъв начин, че да има намеса между тубуларната реабсорбция на глюкоза и тубуларната способност за реабсорбция на урат 61, така че хипоурикемията да е по-вероятно в случай на лош контрол на заболяването. По този начин хипоурикемията би била свързана с лош контрол на заболяването, хиперфилтрация или късно настъпване на нефропатия 69 .

Що се отнася до стойността на хипоурикемията при наличие на хипонатриемия, хипоурикемията, вторична при разширяване на извънклетъчния обем, е свързана с намаляване на проксималната реабсорбция на натрий и урат. Често се среща при пациенти, които получават големи количества течности интравенозно, които имат психогенна полидипсия или при пациенти със SIADH. В тези ситуации ограничаването на вода коригира хипонатриемия и хипоурикемия. Въпреки това, хипоурикемията при пациенти с вътречерепно заболяване, свързано със синдром на загуба на мозъчна сол, не се коригира с ограничаване на водата.

Накрая искаме да подчертаем, че асоциацията на наследствената тубулна хипоурикемия и артериалната хипертония е много рядка. тъй като в медицинската литература е докладван само за един случай 71 .

1. Хипоурикемията се определя, когато плазмените нива на пикочна киселина са по-малки или равни на 2 mg/dl.

2. Диференциалната диагноза на хипоурикемия обикновено се извършва чрез оценка на фракционната екскреция на пикочна киселина.

3. Хипурикемията с намалена фракционна екскреция на пикочна киселина е свързана с дефекти в производството на пикочна киселина.

4. Хипурикемията с повишена фракционна екскреция на пикочна киселина е свързана с дефекти в проксималния тубулен транспорт на пикочна киселина.

5. Сега е постигнат напредък в идентифицирането на проксималните тубуларни транспортери на пикочна киселина и гените, които ги кодират.

6. Хипурикемията е биохимичен маркер на първична или вторична тубулопатия и други основни заболявания.

Фигура 1. Схематично представяне на класическата хипотеза на четирите компонента в проксималната тръбна обработка на урат (% от филтрирания урат).

Фигура 2. URAT1 обменникът реабсорбира филтрирания урат в апикалната мембрана на клетките на проксималния тубул в замяна с аниони, които се транспортират към тръбния лумен, за да се поддържа адекватен електрически баланс.

Таблица 1. Диференциална диагноза на хипоурикемия според фракционната екскреция на пикочна киселина