Олмос Дж. и Hernández J.L.
Катедра по вътрешни болести - Университетска болница Marqués de Valdecilla-IDIVAL - Университет на Кантабрия - Сантандер (Испания)
Имейл: [email protected]
Работа, наградена с гранта на AMGEN-SEIOMM за изследвания 2010 г.
Сърдечно-съдовите усложнения са един от най-важните клинични проблеми при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБН). Това са чести процеси, които представят висока заболеваемост и смъртност. Като пример си струва да се посочи, че около 50% от пациентите с терминална ХБН умират от тази причина 1 .
Първоначално се смяташе за вторично нарушение на пасивното отлагане на калций и фосфор в съдовата стена. Напоследък обаче се посочва, че съдовата калцификация би била перфектно регулиран процес, чрез който съдовите гладкомускулни клетки (VSMC) претърпяват молекулярни и фенотипни промени, чрез които те придобиват някои от функциите, които характеризират остеолинейните клетки. -Хондроцит 1, 2 и които водят до освобождаване от VSMCs на везикуларни структури, съдържащи хидроксиапатит 5. В този процес на "трансдиференциация на остеохондроцитите" ще се намесят различни фактори, участващи в диференциацията на костните клетки, като Runx2, костни морфогенни протеини (BMPs), системата RANK/RANKL/OPG или Wnt пътеката. От друга страна, при пациенти с ХБН и при животински модели на това заболяване, увеличаването на съдовата калцификация е придружено от намаляване на костната маса, което предполага, че сигналите, участващи в минерализацията на костта и съдовата стена, могат да се държат по различен начин в зависимост от тъканната микросреда, в която те действат 6,7 .
ХБН се характеризира с предизвикване на промени в костния метаболизъм, които освен че са вредни за скелета - бъбречна остеодистрофия, благоприятстват калцификацията на меките тъкани и съдовете. Хиперкалциемия и хиперфосфатемия, хиперпаратиреоидизъм, повишен фибробластен растежен фактор 23 (FGF23), повишен оксидативен стрес и намалени инхибитори на калцификация като фетуин-А и пирофосфати могат да играят роля в процеса на калцификация съдови 1,2,6,7 .
Ролята на PTH също е сложна. При пациенти, подложени на хемодиализа, повишаването на PTH е свързано със съществуването на съдова калцификация и при плъхове с бъбречна недостатъчност както аортната калцификация, така и загубата на костна маса са свързани с повишаване на фосфора и PTH 12. Други проучвания обаче показват, че PTH не е в състояние директно да индуцира съдова калцификация, но че ще има синергичен ефект с фосфат, който ще бъде свързан с повишаването на остеокластичната активност и ремоделирането на костите, които този хормон определя. Това увеличаване на костното ремоделиране благоприятства излизането на калций и фосфор от костта, като по този начин стимулира съдовата калцификация и е един от определящите фактори за една от най-честите форми на бъбречна остеодистрофия, остеопатия с високо ремоделиране или вторичен хиперпартироидизъм. В други случаи, както при адинамичната кост, ниското ремоделиране на костите определя промяна в образуването и минерализацията на костите, като впоследствие се използва по-малко излишък от калций и фосфор, което също благоприятства съдовото калциране 13,14 .
Увеличението на оксидативния стрес, наблюдавано при пациенти с ХБН, също би било тясно свързано с развитието на съдова калцификация. Както при хиперфосфатемията, този ефект ще бъде медииран чрез експресията на Runx2 във VSMC 15. Освен това, в скорошно проучване, проведено при жени в постменопауза, беше установено, че повишеният оксидативен стрес е свързан с повишен риск от фрактура на тазобедрената става, което предполага, че ще има обратна връзка между оксидативния стрес и минералния метаболизъм 1, 5 .
Наред с повишаването на нивата на калций и фосфор, намаляването на някои от инхибиторите на калцификацията, като фетуин-А и пирофосфат, което се наблюдава при ХБН, може да допринесе за увеличаване на съдовата калцификация при тези пациенти 1, 2.6 .
В този брой на Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism, Martínez Arias et al. 16 анализират ефектите на системата RANK/RANKL/OPG върху деминерализацията на костите и съдовата калцификация при ХБН. Тези автори, използвайки два модела на съдова калцификация -in vivo и инвитро-, установи, че плъхове с хронична бъбречна недостатъчност и диета с високо съдържание на фосфор показват намаляване на минералната плътност на костите, заедно с аортни калцификации, които са придружени от увеличаване на експресията на гена RANKL и намаляване на OPG. В пищяла на тези животни експресията на RANKL и OPG се увеличава, въпреки че увеличението на OPG се наблюдава в по-ранните етапи. При VSMCs добавянето на уремичен серум и калцираща среда предизвиква повишаване на съдържанието на калций и експресията на RANKL и OPG, докато добавянето на OPG и заглушаването на RANK инхибира това явление. Следователно резултатите от тези автори потвърждават участието на оста RANK/RANKL/OPG в процеса на съдова калцификация, а вероятно и в загубата на костна маса, съпътстваща ХБН, и отваря вратите за нови пътища за изследвания в тази област.
И накрая, и както може да се очаква, пътят Wnt също изглежда участва в този процес. Вече коментирахме, че хиперфосфатемията би активирала този път във VSMC 10. От друга страна, експресията на склеростин се увеличава в артериите със съдова калцификация. Нивата на склеростин и други инхибитори на пътя на Wnt, като Dickkopf-1 (DKK1) или разтворимият разпръснат рецептор (SFR), се увеличават, тъй като бъбречната функция се влошава и са обратно корелирани с хистологичните параметри на костното ремоделиране и с броя и функция на остеобластите 21,22. Наскоро беше посочено, че увеличаването на FGF23, което придружава влошаването на бъбречната функция, може да действа и чрез инхибиране на тази система 11. Следователно, склеростинът и други инхибитори на системата Wnt, освободени в околната среда от съдовете, могат да действат чрез влошаване на костната структура и забавяне на процеса на минерализация. Тези промени, заедно с тези на системата RANK/RANKL/OPG, хиперфосфатемия и други фактори, които сме обсъждали, биха могли да ни помогнат да разберем сложната връзка между съдовата калцификация и загубата на костна маса и увеличените фрактури, които пациентите имат. ХБН (Фигура 1).
Библиография
1. Byon CH, Chen Y. Молекулярни механизми на съдовото калциране при хронична бъбречна болест: Връзката между костите и васкулатурата. Curr Osteoporos Rep.2015; 13: 206-15. [Връзки]
2. Lu KC, Wu CC, Yen JF, Liu WC. Съдова калцификация и бъбречни нарушения на костите. Journal of Scientific World. 2014; 2014: 637065. [Връзки]
3. Harper E, Forde H, Davenport C, Rochfort KD, Smith D, Cummins PM. Съдова калцификация при диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания: интегративни роли за OPG, RANKL и TRAIL. Vascul Pharmacol. 2016 г .; 82: 30-40. [Връзки]
4. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Калцификация на артериалните среди при краен стадий на бъбречно заболяване: въздействие върху всички причини и сърдечно-съдовата смъртност. Нефрол Dial трансплантация. 2003; 18 (9): 1731-40. [Връзки]
5. Reynolds JL, Joannides AJ, ↑ JN, McNair R, Schurgers LJ, Proudfoot D, et al. Човешките съдови гладкомускулни клетки се подлагат на везикуло-медиирана калцификация в отговор на промените в извънклетъчните концентрации на калций и фосфат: потенциален механизъм за ускорена съдова калцификация при ESRD. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2857-67. [Връзки]
6. Zheng CM, Zheng JQ, Wu CC, Lu CL, Shyu JF, Yung-Ho H, et al. Загуба на кост при хронично бъбречно заболяване: количество или качество? Костен. 2016; 87: 57-70. [Връзки]
7. Cannata-Andia JB, Roman-Garcia P, Hruska K. Връзките между съдовата калцификация и здравето на костите. Нефрол Dial трансплантация. 2011; 26: 3429-36. [Връзки]
8. Матю S, Tustison KS, Sugatani T, Chaudhary LR, Rifas L, Hruska KA. Механизмът на фосфора като сърдечно-съдов рисков фактор при ХБН. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1092-105. [Връзки]
9. Михайлова L, Malmquist J, Murminskaya M. Регулиране на in vitro съдова калцификация чрез BMP4, VEGF и Wnt3a. Calcif Tissue Int.2007; 81: 372-81. [Връзки]
10. Martínez-Moreno JM, Muñoz-Castañeda JR, Herencia C, Oca AM, Estepa JC, Canalejo R, et al. В съдовите гладкомускулни клетки парикалцитолът предотвратява индуцираното от фосфат активиране на Wnt/b-катенин. Am J Physiol Бъбречен физиол. 2012; 303: F1136-44. [Връзки]
11. Carrillo-López N, Panizo S, Alonso-Montes C, Román-García P, Rodríguez I, Martínez-Salgado C, et al. Директното инхибиране на остеобластния Wnt път от растежен фактор на фибробластите допринася за загуба на кост при хронично бъбречно заболяване. Бъбреци Int. 2016; 90: 77-89. [Връзки]
12. Huang JC, Sakata T, Pfleger LL, Bencsik M, Halloran BP, Bikle DD, et al. PTH диференцирано регулира експресията на RANKL и OPG. J Bone Miner Res. 2004; 19: 235-244. [Връзки]
13. Coen G, Ballanti C, Mantella D, Manni M, Lippi B, Pierantozzi A, et al. Костен обмен, остеопения и съдови калцификации при пациенти на хемодиализа. Хистоморфометрично и многослойно CT изследване. Am J Nephrol. 2009; 29: 145-52. [Връзки]
14. Graciolli FG, Neves KR, dos Reis LM, Graciolli RG, Noronha IL, Moysés RM, et al. Претоварването с фосфор и PTH индуцира аортна експресия на Runx2 при експериментална уремия. Нефрол Dial трансплантация. 2009; 24: 1416-21. [Връзки]
15. Byon CH, Javed A, Dai Q, Kappes JC, Clemens TL, Darley-Usmar VM, et al. Оксидативният стрес предизвиква съдова калцификация чрез модулация на остеогенния транскрипционен фактор Runx2 чрез АКТ сигнализиране. J Biol Chem.2008; 283: 15319-27. [Връзки]
16. Martínez-Arias L, Solache Berrocal G, Panizo García S, Carrillo López N, Avello Llano N, Quirós Caso C, et al. Ефект на системата RANK/RANKL/OPG върху деминерализацията на костите и съдовата калцификация при хронично бъбречно заболяване. Rev Osteoporos Metab Miner. 2016; 8 (4): 105-114. [Връзки]
17. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C, et al. Мишките с дефицит на остеопротегерин развиват ранна остеопороза и артериална калцификация. Genes Dev.1998; 12: 1260-8. [Връзки]
18. Orita Y, Yamamoto H, Kohno N, Sugihara M, Honda H, Kawamata S, et al. Роля на остеопротегерина в артериалната калцификация: разработване на нов животински модел. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007; 27: 2058-64. [Връзки]
19. Panizo S, Cardus A, Encinas M, Parisi E, Valcheva P, López-Ongil S, et al. RANKL увеличава калцификацията на съдовите гладкомускулни клетки чрез RANK-BMP4-зависим път. Circ Res.2009; 104: 1041-8. [Връзки]
20. Osako MK, Nakagami H, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami F, Shimizu H, et al. Кръстосано обсъждане на рецепторния активатор на сигнализиране на ядрен фактор-kappaB лиганд със система ренин-ангиотензин при съдова калцификация. Arterioscler Trhromb Vasc Biol.2013; 33: 1287-96. [Връзки]
21. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ, Fardo DW, Monier-Faugere MC, Diarra D, et al. Склеростин и Диккопф-1 при бъбречна остеодистрофия. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 877-82. [Връзки]
22. Ferreira JC, Ferrari GO, Neves KR, Cavallari RT, Dominguez WV, Dos Reis LM, et al. Ефекти на диетичния фосфат върху адинамичната костна болест при плъхове с хронично бъбречно заболяване - роля на склеростин?. PLoS One.2013; 8 (11): e79721. [Връзки]