терапия

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Нефрология (Мадрид)

версия В он-лайн версия ISSN 1989-2284 версия В отпечатана версия ISSN 0211-6995

Нефрология (Madr.) В т. 30 В № 2 В Кантабрия В 2010

КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ

Индукционно лечение чрез комбиниране на имуноглобулини, плазмафереза ​​и ритуксимаб при свръхчувствителни пациенти, получаващи трупен бъбречен алографт

Ключови думи: Свръхчувствителни пациенти, бъбречна трансплантация, плазмафереза, имуноглобулини, ритуксимаб.

Въведение

Последните индукционни лечения, използващи комбинацията от плазмафереза ​​или имуноадсорбция плюс прилагането на интравенозни имуноглобулини и/или ритуксимаб, направиха трансплантацията възможна при пациенти с висок имунологичен риск с приемлива средно и дългосрочна преживяемост на присадката .

В болницата Universitario de Canarias през май 2008 г. стартирахме протокол за индукционно лечение на хиперсенсибилизирани пациенти, използващи интравенозни имуноглобулини, плазмафереза ​​и ритуксимаб плюс тройна имуносупресия с преднизон, такролимус и микофенолат мофетил (MMF). Представяме резултатите от този протокол, приложен за 4 пациенти от нашия център.

Пациенти със свръхчувствителност се обмислят, ако имат реактивен титър на антитела срещу HLA антигенния панел (PRA), по-голям от 75%, определен от медиирана от антитела цитотоксичност (CDC) и луминекс. Изискванията за извършване на трансплантация на свръхчувствителен пациент в нашия център бяха: да се) отрицателно кръстосано съвпадение преди бъбречна трансплантация поради цитотоксичност и б) "виртуално кръстосано съвпадение" преди бъбречна трансплантация отрицателно, тоест отсъствие на HLA клас I или II антигени при донора, които в миналото са произвеждали алореактив в реципиента.

Имуносупресивното лечение се състои от:

1. Преди операция: орален такролимус 0,1 mg/kg, MMF 2 g.

2. Интраоперативно: метилпреднизолон 500 mg i.v. и първа доза ATG (тимоглобулин) (1,25 mg/kg телесно тегло) до завършване на 7 дози през следващите дни.

3. MMF 2 g/ден.

4. Преднизон 1 mg/kg/ден първите 48 часа и последващо намаляване до 0,2 mg/kg/ден през първия месец след трансплантацията.

Десенсибилизиращото лечение се състои от:

1. Първи ден след трансплантацията: ритуксимаб 375 mg/m 2, който се повтаря при същата доза на седмия ден.

2. Плазмафереза ​​на 3, 5 и 7 ден след трансплантацията, с инфузия на i.v. имуноглобулини. в доза от 0,5 g/kg тегло след всяка сесия и впоследствие бустер от 1 g/kg на 10, 11 и 30 дни след трансплантацията.

Предложените плазмени нива на такролимус при проследяване варират от 10 до 12 ng/ml през първия месец, 8 до 10 ng/ml през месеци 1 до 6 и 7 до 9 ng/ml от шестия месец. Популациите на CD19 +/CD20 + лимфоцити и възможната поява на опортюнистични инфекции се наблюдават чрез PCR откриване на CMV, серология на вируса на Epstein-Barr, парвовирус B-19 и полиомавирус BK 8. Профилактиката на инфекция за цитомегаловирус се извършва с ганцикловир/валганцикловир и тази на Pneumocystis jirovecii с триметоприм-сулфаметоксазол. Получено е информирано съгласие при всички пациенти.

В случай на влошаване на бъбречната функция, което не е второстепенно по очевидна причина, се извършва трансплантационна биопсия и оцветяване с C4d 9,10. Острото медиирано отхвърляне се лекува с три сесии плазмафереза ​​дневно и 2 до 5 през други дни, заедно с инфузия на имуноглобулини (0,25 g/kg) след всяка сесия и 1 g/kg след последните 11. Освен това бяха приложени две дози, разделени от седмица 12-14, ритуксимаб 375 mg/m 2. Ако отхвърлянето е от тежък клетъчен тип, то се лекува с болуси на метилпреднизолон и ATG или OKT3 15 .

Представяме резултатите от нашия протокол, приложен към 4 пациенти от нашата служба.

Клинични случаи

46-годишен мъж с интерстициална нефропатия, който е бил на хемодиализа (HD) в продължение на 8 години, с две предишни трансплантации през 2000 и 2004 г., с максимални циркулиращи и настоящи анти-HLA-I и II антитела от 75-80%. Първата присадка е загубена 4 месеца след трансплантацията поради остро отпадане на съдовете от степен III, а втората присадка никога не е била функционална. Той развива хемолитичен уремичен синдром и медиирано от антитела отхвърляне, което изисква трансплантектомия месец след трансплантацията. Той е бил политрансфузиран пациент и специфичността на анти-HLA-I луминекса е била насочена срещу антигените А1, В5, В5с, В35, В53, В51, В8, В15 и анти-HLA-II спецификите са насочени срещу DR3, DR6, DR11, DR12, DR13, DR14, DR16, DR 51, DR52.

Третата трансплантация на бъбрек е извършена на 2 юли 2008 г. с 16-годишен донор, чийто тип е A24, A32, B40, B57, DR4, DR-. Типът приемник беше A23, A68, B41, B47, DR1, DR4.

Пациентът не е имал предишна луминекс позитивност за специфични антитела срещу HLA антигените на новия му донор (отрицателен виртуален кръстосан мач). Пациентът е получил индукционен имуносупресивен протокол, както е описано по-горе и последващото развитие е много благоприятно, с незабавна бъбречна функция и креатинин при освобождаване от 0,9 mg/dl. Таблица 1 и Фигура 1 показват развитието на параметрите на бъбречната функция и други по време на проследяването. Пациентът не е имал незабавни странични ефекти с вливането на лекарството. PCR на CMV, BK вируси и хепатотропни вируси са отрицателни по време на еволюцията. Броят на CD19 + е 0,90 ± 0,02%.

маса 1. Еволюция на аналитичните и клиничните параметри на пациентите

ИПП: инфекция на пикочните пътища; BK вирус: полиомавирус; CMV: цитомегаловирус.
Обща преживяемост на пациента през първата година: 100%.
Обща преживяемост на присадката през първата година: 100%.


Фигура 1. Еволюция на креатинин през първата година

40-годишен мъж с диабет тип 1 и диабетна нефропатия, който е бил на HD от 15 години. Той не е получил бъбречна присадка, максималният процент на антитела срещу HLA-I е 100%, а настоящият е 98%. Той е бил политрансфузиран пациент и от luminex не са открити антитела срещу HLA-II. Специфичността на анти-HLA-I е насочена срещу антигените B5, B5c, B15, B15c, B13, B7, B45, B12. Той претърпя трансплантация на 27 юни 2008 г. Типирането на получателя беше A2, A24, B14, B27, DR3, DR4 и това на неговия донор, на 43 години, A2, A68, B39, B-, DR4, DR16. Виртуалният кръстосан тест е отрицателен и първоначално еволюира с незабавна бъбречна функция, достигайки креатинин при освобождаване от 1,1 mg/dl (Таблица 1 и Фигура 1). Не е имало епизоди на остро отхвърляне в периода след трансплантацията или непосредствени странични ефекти с лекарството. CRP на вируса BK в урината при изхвърляне е под 10 7 копия/ml и в плазмата 22 копия/ml. Броят на CD19 + е 0,9 ± 0,012%.

На четвъртия месец след трансплантацията, пациентът показва увеличение на креатинин от 1,1 на 2,2 mg/dl. В биопсията на присадката са открити нефропатия от стадий В1 на вирус ВК. PCR за BK вирус в плазмата възлиза на 91 905 137 копия/ml, а в урината 260 002 582 000 копия/ml. Решено е да се намали имуносупресията и да започне състрадателно лечение с цидофовир със скорост от 4 седмични дози от 0,5 mg/kg/доза и още 4 дози на всеки две седмици до март 2009 г. Креатининът е намалял до 1,5 mg/dl през петия месец.

На шестия месец след трансплантацията пациентът претърпя ново влошаване на бъбречната функция с покачване на креатинин до 2,2 mg/dl. Втората биопсия доведе до остро клетъчно отхвърляне от степен Ia, с изобилие от плазмени клетки в интерстициума и от време на време цитопатични промени в тубуларния епител (отрицателен SV40 антиген) и отрицателно оцветяване C4d, без данни за вирусна нефропатия на BK. PCR за BK в плазмата е над 10 4 копия и в урината над 10 7 копия/ml. Предвид тези констатации, пациентът е лекуван с болуси на МР, интравенозни имуноглобулини във високи дози (0,5 g/kg телесно тегло, приложени в три дози) и е получил четвъртата доза цидофовир. PCR и вирусните серологии за опортюнистични инфекции са отрицателни и креатининът се стабилизира на 1.6 mg/dl.

На осмия месец след трансплантацията той отново показа влошаване, с покачване на креатинин до 3 mg/dl. Извършена е трета бъбречна биопсия, при която се наблюдава остро Ia клетъчно отхвърляне, с отрицателно оцветяване C4d и без данни за нефропатия, дължаща се на вирус BK (отрицателно имунооцветяване SV-40 и отрицателна вирусна PCR в бъбречната тъкан). Пациентът е лекуван с три болуса от 250 mg метилпреднизолон и интравенозни имуноглобулини (0,5 g/kg телесно тегло, приложени в три дози). Креатининът е спаднал до 2,1 mg/dl. На 10 месеца след трансплантацията той представи асимптоматична CMV инфекция, лекувана с валганцикловир. На 14 месеца след трансплантацията пациентът остава със стабилна бъбречна функция, креатинин от 2,5 mg/dl и протеинурия, варираща между 200 и 300 mg за 24 часа. По време на своето развитие PRA от luminex остава със скорост от 33-36%, запазвайки същия профил на специфичности преди трансплантацията и без появата на специфични за донора антитела.

50-годишна жена с неизвестно основно бъбречно заболяване, която е била на HD в продължение на 4 години. Максималният и настоящ процент на антитела срещу HLA-I е 85-95%. Тя е била политранфузионен пациент без предишни бременности. Той е получил бъбречна трансплантация през 2004 г., която е загубил на 4 месеца поради остро съдово отхвърляне и съдова тромбоза. Специфичните характеристики на анти-HLA-I са насочени срещу антигените А1, А11, А23, А24, В7, В7с, В12с, В13, В15, В27, В37, В40, В41, В44, В45, В47, В48, В49, В60, В61, В63 и анти-HLA-II антителата са отрицателни. Типирането на рецептора е A2, A68, B7, B51, DR4, DR13. Пациентът е получил десенсибилизиращо лечение с плазмафереза ​​и интравенозни имуноглобулини (2 g/kg телесно тегло) няколко месеца преди втората си трансплантация, но без намаляване на нивото на антитела, за което са добавени две дози ритуксимаб. След края на лечението не се наблюдава значително намаляване на нивото на антителата, но някои специфичности наистина изчезват, така че беше направен подробен доклад с антигени от клас I, допустими за бъбречна трансплантация.

Пациентът е получил трупна бъбречна присадка от 34-годишен донор на 27 септември 2008 г., чийто тип е A30, A-, B35, B-, DR13, DR-. Тя еволюира с незабавна бъбречна функция, достигайки креатинин при освобождаване от 0,7 mg/dl (Таблица 1 и Фигура 1). Той не страда от епизоди на остро отхвърляне или незабавни странични ефекти от лекарството. PCR на вируса BK и CMV при проследяването са отрицателни. Броят на CD19 + е 0,3 ± 0,02%.

През юли 2009 г. той представи влошаване на бъбречната функция с повишаване на креатинина до 2,3 mg/dl. При биопсията не са наблюдавани данни за остро отхвърляне, а за тубулна и съдова токсичност поради антикалциневрици. Бъбречната функция частично се подобри, докато достигне креатинин от 1,6 mg/dl след оптимизиране на нивата на антикалциневрин.

Всички пациенти са намалили броя на CD19 + клетките след инфузия на ритуксимаб до средни проценти от общите В лимфоцити от 0,56 ± 0,02%, което говори за мощния изчерпващ ефект, който тези лекарства оказват в средносрочен план. В лимфоцити Към днешна дата няма неврологични симптоми, предполагащи прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия или сериозни вирусни инфекции са открити след трансплантация 19,20. Не са наблюдавани непосредствени странични ефекти след приложение на лекарствата, вероятно поради премедикацията, използвана преди инфузията.

В обобщение, комбинираното лечение с високи дози имуноглобулини, кратки сесии на плазмафереза ​​и ниски дози ритуксимаб като индукционно лечение при пациенти с висок процент на PRA позволява извършването на бъбречна трансплантация от труп донор с добри резултати в кратки и средни термин., без сериозни странични ефекти, получени от имуносупресия. Остава да се види дали тези добри резултати ще се запазят по-дълго време без нежелани инфекциозни или туморни странични ефекти. По-дългосрочните надлъжни проучвания ще изяснят тези въпроси.

Библиографски справки

1. Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, et al. Оценка на интравенозния имуноглобулин като средство за понижаване на алосенсибилизацията и подобряване на трансплантацията при силно сенсибилизирани възрастни пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване: доклад от проучването NIH IG02. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3256-62. [Връзки]

2. Jordan SC, Vo AA, Nast CC, Tyan D. Използване на високи дози човешка интравенозна имуноглобулинова терапия при сенсибилизирани пациенти в очакване на трансплантация: опитът на Cedars-Sinai. Преглед. Clin Transpl 2003; 193-8. [Връзки]

3. Jordan S, Cunningham-Rundles C, McEwan R. Полезност на интравенозния имунен глобулин при бъбречна трансплантация: ефикасност, безопасност и последици за разходите [преглед]. Am J Transplant 2003; 6: 653-64. [Връзки]

4. Vo AA, Lukovsky M, Toyoda M, Wang J, Reinsmoen NL, Lai CH, et al. Ритуксимаб и интравенозен имунен глобулин за десенсибилизация по време на бъбречна трансплантация. N Engl J Med 2008; 359: 242-51. [Връзки]

5. Sivakumaran P, Vo AA, Villicana R, Peng A, Jordan SC, Pepkowitz SH, et al. Терапевтичен плазмен обмен за десенсибилизация преди трансплантация в ABO-несъвместими бъбречни алографти. Clin Apher 2009; 24: 155-60. [Връзки]

6. Montgomery RA, Zachary AA, Racusen LC, Leffell MS, King KE, Burdick J, et al. Плазмаферезата и интравенозният имунен глобулин осигуряват ефективна спасителна терапия за рефрактерно хуморално отхвърляне и позволяват бъбреците да бъдат успешно трансплантирани в реципиенти с положително кръстосано съвпадение. Трансплантация 2000; 70: 887-95. [Връзки]

7. Stegall MD, Gloor J, Winters JL, Moore SB, Degoey S. Сравнение на плазмаферезата с високата доза IVIG десенсибилизация при реципиенти на бъбречен алографт с високи нива на донорно специфични алоантитела. Am J Transplant 2006; 2: 346-51. [Връзки]

8. Medeiros M, Alberú J, García GR, Fuentes Y, Velasquez L. Polyoma virus при трансплантирани реципиенти [преглед]. Нефрология 2008; 28: 203-11. [Връзки]

9. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M, et al. Класификация на Banff 07 на патологията на бъбречния алографт: актуализации и бъдещи указания. Am J Transplant 2008; 4: 753-60. [Връзки]

10. Ding R, Medeiros M, Dadhania D, Muthukumar T, Kracker D, Kong JM, et al. Неинвазивна диагностика на BK вирус нефрит чрез измерване на пратеник РНК за BK вирус VP1 в урината. Трансплантация 2002; 74: 987-94. [Връзки]

11. White NB, Greenstein SM, Cantafio AW, Schechner R, Glicklich D, McDonough P, et al. Успешна спасителна терапия с плазмафереза ​​и интравенозен имуноглобулин за остро отхвърляне на хуморална бъбречна трансплантация. Трансплантация 2004; 78: 772-4. [Връзки]

12. Fehr T, Rüsi B, Fischer A, Hopfer H, Wüthrich RP, Gaspert A. Ритуксимаб и интравенозно имуноглобулиново лечение на хронично антитяло-медиирано отхвърляне на бъбречен алографт. Трансплантация 2009; 87: 1837-41. [Връзки]

13. Becker YT, Becker BN, Pirsch JD, Sollinger HW. Ритуксимаб като лечение за отхвърляне на рефрактерна бъбречна трансплантация. Am J Transplant 2004; 4: 996-1001. [Връзки]

14. Venetz JP, Pascual M. Нови лечения за остро хуморално отхвърляне на бъбречни алографти [преглед]. Експертни опинови наркотици 2007; 16: 625-33. [Връзки]

15. Webster A, Pankhurst T, Rinaldi F, Chapman JR, Craig JC. Поликлонални и моноклонални антитела за лечение на епизоди на остро отхвърляне при реципиенти на бъбречна трансплантация [преглед]. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD004756. [Връзки]

16. Muro M, Llorente S, Gónzalez-Soriano MJ, Minguela A, Gimeno L, Álvarez-López MR. Предварително образувани специфични за донора алоантитела (DSA), открити само чрез технология luminex, използващи микросфери, покрити с HLA, и причиняват остро хуморално отхвърляне и дисфункция на бъбречната присадка. Clin Transpl 2006; 379-83. [Връзки]

17. Lee PC, Ozawa M. Преоценка на анализа на HLA антитела и кръстосано съвпадение при бъбречна трансплантация. Clin Transpl 2007; 219-26. [Връзки]

18. Reinsmoen NL, Lai CH, Vo A, Cao K, Ong G, Naim M, et al. Приемливи специфични за донора нива на антитела, позволяващи успешна трансплантация на бъбрек на починал и жив донор след терапия за десенсибилизация. Трансплантация 2008; 86: 820-5. [Връзки]

19. Kamar N, Milioto O, Puissant-Lubrano B, Esposito L, Pierre MC, Mohamed AO, et al. Честота и предсказващи фактори за инфекциозно заболяване след терапия с ритуксимаб при пациенти с трансплантирана бъбрека. Am J Transplant 2009. Публикувано онлайн: 28 юли 2009 г. [Връзки]

20. Kumar D, Gourishankar S, Mueller T, Cockfield S, Weinkauf J, Vethanayagam D, et al. Pneumocystis jirovecii пневмония след терапия с ритуксимаб за медиирано от антитела отхвърляне при реципиент на бъбречна трансплантация. Transpl Infect Dis 2009; 2: 167-70. [Връзки]

Адрес за кореспонденция:
Маргарита Руфино Херндес,
Нефрологична служба,
Университетска болница на Канарските острови, Тенерифе, Испания
Имейл: [email protected]

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons