Фамилната хиперхолестеролемия (FH) е наследствено заболяване, което се изразява от раждането и което причинява повишаване на плазмените концентрации на холестерол, главно холестерол, транспортиран от липопротеини с ниска плътност (LDL-C).

Това е много често срещано разстройство и се смята, че поне 1 на 250 хората в общото население имат СН. В Испания те се изчисляват в 190 000 хора с СН.

Важността на ранната му диагностика се крие във високия риск от поява на миокарден инфаркт (МИ) или друго съдово атеросклеротично заболяване в ранна възраст от живота. Сърдечно-съдовите заболявания се проявяват при повече от 50% от пациентите с FH преди 55-годишна възраст.

хиперхолестеролемия

Какво причинява СН и как се наследява?

Основният дефект се произвежда от мутация в гена, който кодира LDL рецептора (rLDL), който е отговорен за отстраняването на холестерола от кръвта на чернодробно ниво. Като има по-малко рецептори, частични или общи, LDL холестеролът се увеличава значително в кръвта, благоприятствайки отлагането му в артериите и развитието на плака, която може да стесни лумена на артериите, което причинява атеросклероза.

Поради своя трансмисионен механизъм са разпознати два варианта:

  • Хетерозиготен: единият от алелите има мутация в гена, а другият е нормален. В този случай пациентът има 50% от нормално функциониращия пул на LDL рецепторите, а останалите отсъстват (нулеви алелни мутации) или не работят правилно (дефектни алелни мутации).
  • Хомозиготен: и двата алела са дефектни (този на бащата и майката), което води до почти пълно отсъствие на LDL рецептори.

Човек, засегнат от СН, има 50% шанс да предаде ненормалния ген на своите потомци, синове и дъщери и 50% шанс да предаде правилната генетична информация. Следователно около половината от членовете на семейството ще наследят СН. Ако дете или възрастен, детето на пациент с FH, има нормални нива на холестерол, много вероятно е те да са наследили нормалния ген и следователно няма да развият болестта или да я предадат на своите потомци. Някои проучвания показват, че може да има до 8% от хората, които носят мутация с нормални нива на холестерол. В този случай те могат да предадат дефектния ген на своето потомство. Ето защо е много важно да се извърши генетична диагноза.

Накратко

СН е много често срещано генетично заболяване, което се предава от родителите на децата. Засегнатите хора имат високи нива на холестерол, обикновено поради това, че холестеролът не се елиминира правилно в черния дроб поради недостиг на рецептори.

Понастоящем са известни над 1600 различни мутации в гена rLDL при индивиди с фамилна хиперхолестеролемия от различни популации по целия свят. Когато една популация е географски или културно изолирана или когато голяма част от хората са свързани по произход от общи предци поради миграция, може да има една или много малко мутации в голяма група популация. Въпреки това, в други страни като Испания, където популацията е по-разнородна от генетична гледна точка, броят на мутациите обикновено е много по-голям. Към днешна дата в Испания са разпознати повече от 450 различни мутации, причиняващи СН.

Вариабилността в клиничната експресия на СН по отношение на нивата на холестерола и развитието на сърдечно-съдови заболявания и част от отговора на лечение за понижаване на липидите зависи отчасти от мутацията на гена rLDL.

В цифри: Фамилна хиперхолестеролемия

  • 1 на 250 души от общото население има FH (190 000 хора в Испания).
  • Сърдечно-съдовите заболявания се проявяват при повече от 50% от пациентите с FH преди 55-годишна възраст.
  • Човек, засегнат от СН, има 50% шанс да предаде ненормалния ген на своите потомци, синове и дъщери.
  • Повече от 1600 различни мутации са известни в гена rLDL, свързан с HF.

В допълнение към фамилната хиперхолестеролемия, чийто генетичен дефект е в гена rLDL, има и други причини за фамилна хиперхолестеролемия, които се изразяват по подобен начин (Таблица 3).

Таблица 3. Честота на доминиращите автономни фамилни хиперхолестеролемии

Апо Б дефектно познато

Аполипопротеин В (ApoB100) е единственият протеин в LDL и е отговорен за свързването с rLDL в черния дроб. Молекулярните дефекти в гена ApoB100 произвеждат протеин с намалена способност да се свързва с rLDL, поради което нивата на LDL-c ще бъдат подобни на тези, наблюдавани при HF. Към днешна дата в този ген са описани четири мутации, свързани с хиперхолестеролемия, най-честата, заместваща аргинин в позиция 3500 с глутамин и е известна с името ApoB3500.

Клиничните характеристики на тази хиперхолестеролемия са практически идентични с тези, причинени от дефекти в rLDL и е известна като фамилна дефектна Апо В (FDB). И двата обекта могат да бъдат разграничени само чрез генетичен анализ.

Мутацията на апо B3500 е често срещана в страните от Централна Европа и рядка в Северна и Южна Европа. Смята се, че тази мутация е на повече от 6000 години и е от келтски произход. В Испания тя представлява приблизително 4% -5% от населението с автозомно доминираща хиперхолестеролемия. Това обаче е честа причина за хиперхолестеролемия в галисийското население, вероятно поради келтския си произход.

Хиперхолестеролемия, свързана с мутации на PCSK9

Няколко проучвания са открили семейства, в които въпреки представянето на HF фенотип, дефектът, отговорен за хиперхолестеролемия, не се намира в гена rLDL или в гена apo B100. През 2003 г. са описани някои мутации в гена на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9), които предизвикват повишаване на функцията на този протеин и са свързани с тежка хиперхолестеролемия. Този протеин играе ключова роля в разграждането на чернодробния rLDL и следователно допринася за регулиране на плазмените нива на LDL-C. В този смисъл той благоприятства вътреклетъчното разграждане на rLDL, намалявайки тяхното рециклиране към хепатоцитната мембрана, което причинява намаляване на броя на рецепторите и следователно увеличаване на нивата на LDL-холестерол. В Испания, въпреки че са открити спорадични случаи на СН, произведени от мутации в този ген, това е много рядко.

Автозомно-рецесивна хиперхолестеролемия (ARH)

ARH се произвежда чрез мутации в rLDL адаптерния протеин и има автозомно-рецесивен модел на наследяване. Симптомите и нивата на LDL-C са подобни на тези, наблюдавани при пациенти с хомозиготна СН. И двамата родители са задължителни хетерозиготи за молекулярния дефект в гена, кодиращ адаптерния протеин, но обикновено имат нормални нива на LDL-C за разлика от пациентите с хомозиготна СН. Този тип хиперхолестеролемия се свързва и с преждевременна коронарна болест и ксантоми на сухожилията.

Ситостеролемия (псевдохомозиготна фамилна хиперхолестеролемия)

Това е много рядко автозомно-рецесивно разстройство, характеризиращо се с повишена чревна абсорбция на растителни стерини, включително ситостерол и холестерол от диетата, както и премахване на по-малко холестерол чрез жлъчката. Клиничните симптоми са подобни на тези при хомозиготна СН с висока честота на преждевременна атеросклеротична болест и ксантоматоза. Като общо правило тези видове пациенти реагират добре на ограничаването на растителните стерини в диетата и на лечението с езетимиб (инхибитор на абсорбцията на холестерол в червата). В Испания са описани само няколко случая.