Миналия май имах възможността да предложа презентация в Университета в Деусто, в рамките на Конференцията по еволюция и неврология. Конференцията се занимаваше с оста на червата и мозъка върху кетогенната диета и нейните неврологични последици.

централната нервна

Терминът микробиом е приписван многократно на микробиолога Джошуа Ледерберг, носител на Нобелова награда, през 2001 г. Но през 60-те години вече се заговори за микробиотата, когато животните без микроби и без патогени бяха включени в практиките обща лаборатория (1).

През 1988 г. микробиомът беше конкретно дефиниран: „Характерна микробна общност, която заема разумно добре дефинирано местообитание и има различни физикохимични свойства“ (2)

През 1986 г. Линда Р. Хегстранд и нейната колежка Роберта Жан Хайн публикуват пионерско проучване (3), в което се наблюдават значителни разлики в нивата на хистаминовия хистамин между свободни от зародиши и конвенционално отгледани животни. Най-просто казано, те показаха, че микробите влияят върху мозъчната химия.

Има убедителни аргументи, че бактериите съществуват от около 3,5 милиарда години.

Тази дълга история доведе до екологични взаимодействия между микробите, които са широко разнообразни и гъвкави, бързо генериращи се и големи размери на популацията, както и тяхната склонност за хоризонтален трансфер на гени. Поради появата и бързия технологичен напредък за идентифициране и характеризиране на микробите, особено геномни подходи, през последните две десетилетия научихме, че всички животни, от Хидра до хора, са стабилно свързани с бактерии.

Вероятно еукариотната еволюция никога не е виждала период без присъствие на микроби. Поскъпването нараства от факта, че животните живеят в бактериален свят (4) и животното вече не може да бъде видяно отделено от микробите, от които се нуждае, за да съществува, да се размножава и да се развива. с течение на времето. Следователно, симбиоза като основен компонент на еукариотната фитнес и еволюция.

Животните не могат да се разглеждат изолирано, а само като асоциация на животни и симбионти (5).

Функционални проучвания показват, че микроорганизмите играят важна роля в развитието на животния гостоприемник, физиологичните функции и адаптацията. Пример за това е, че при хората и при мишките чревната микробиота влияе върху усвояването на мазнините, което води до увеличаване или загуба на тегло в зависимост от бактериалния състав, съхраняван от гостоприемника (6).

Червата на бозайниците представляват сложна екосистема, състояща се от необикновен брой местни коменсални бактерии, които съществуват в хомеостаза с имунната система на гостоприемника. Най-впечатляваща в тази връзка може да бъде концепцията, която гостоприемникът не само толерира, но се е развил, за да изисква колонизация от полезни микроорганизми, известни като коменсали, за различни аспекти на имунната функция и развитие. Микробиотата предоставя критични сигнали, които насърчават узряването на имунните клетки и тъкани, което води до защита срещу инфекции от патогени (7).

Човешкото черво, особено дебелото черво, е дом на около хиляда бактериални вида, които заедно представляват астрономическия брой от приблизително 10 14 микроорганизми (8).

Микробиомът се определя главно от два бактериални филотипа: Bacteroidetes и Firmicutes, а количествата протеобактерии, Actinomyces, Fusobacterium и Verrucomicrobia са сравнително малки.

Коменсалните чревни бактерии често влизат в контакт с вродената имунна система на гостоприемника и могат да преминат епителната бариера по време на вземане на проби от луминално съдържание от дендритни клетки.

Промените в микробиотата могат да бъдат резултат от излагане на различни фактори на околната среда, включително диета, токсини, лекарства и патогени. От тях ентеричните патогени имат най-голям потенциал да причинят микробна дисбиоза, където хранителните вирусни патогени могат да предизвикат локално и системно възпаление, променяйки състава на микробиотата и бариерната функция, като механизъм за развитие на автоимунитет, както е показано при диабет тип 1 и при Т-клетъчно медиирано унищожаване на β клетки на панкреаса, произвеждащи инсулин (9,10).

Когато микробиотата е променена, ние говорим за дисбиоза. Има множество начини, по които може да се повлияе на структурата на микробната общност. Това включва генетика на гостоприемника, диета, инфекция или медицински интервенции (като антибиотици). Антибиотиците променят структурата на микробиотата и впоследствие коеволюционната връзка между нашата имунна система и симбионтите, които приемаме. Важно е, че много антибиотици имат дълготраен ефект върху микробиотата, което води до трайна загуба на някои организми, докато други растат и продължават да съществуват.

Последните изследвания започнаха да идентифицират причинно-следствената връзка между дисбиозата и прогресията на заболяването (11).

Както виждаме, това е много обширен списък. В тази статия обаче ще се спра на неврологичните състояния.

Оста на червата и мозъка

Носителят на Нобелова награда за физиология и медицина от 1908 г. Metchnikoff твърди, че съдържанието на дебелото черво, особено неговите микроби, могат да допринесат за умора, меланхолия и неврози. Термините автоинтоксикация, чревен застой и чревна токсимия често се използват взаимозаменяемо, за да опишат процес, чрез който токсините, получени от червата, могат да повлияят на системното здраве. Докато някои власти се застъпват за драстични мерки като лечение, например хирургично отстраняване на части от дебелото черво, други предпочитат да не причиняват вреда първо, като Metchnikoff, който предлага манипулиране на чревната микробиота чрез орална консумация на специфични видове млечна киселина, произвеждаща бактерии (12).

Преразгледано автоинтоксикация
„Контролът на диетата на човека се постига лесно, но овладяването на чревната му бактериална флора не е ... безбройните примери за автоинтоксикация, които човек вижда при ежедневните си разходки в живота, са доказателство за това. Това са случаите, които представят ... неразположение, пълна липса на амбиция, всяко усилие в живота е бреме, психическа депресия, често граничеща с меланхолия, чести пристъпи на коремна болка, неопределено, с метеоризъм, внезапни пристъпи на остра диария, редуващи се с периоди на запек ... Истинска битка трябва да се води и когато тази първа голяма битка завърши с победа за Bacillus bulgaricus, тя трябва да остане завинаги нащрек на бойното поле ... "

Бонд Стоу, д-р, относно автоинтоксикацията и Lactobacillus bulgaricus - Медицински вестник за медицина и хирургия, 1914 г.

През 60-те години на ХХ век германският лекар Херман Сенатор повдига идеята, че системните заболявания, включително нарушения на психичното здраве, могат да се коренят в „автоинфекциозни“ чревни процеси.

Нарастващите доказателства свързват чревния микробиом с развитието и съзряването на централната нервна система, които се регулират от микробиотата, потенциално чрез стресови реакции, невротрансмитери, невроимунни и ендокринни пътища.

Модулацията на ЦНС нагоре от микробиома се осъществява предимно чрез невроимунни и невроендокринни механизми, често включващи блуждаещия нерв. Тази комуникация се медиира от няколко молекули, получени от микроби, включително: късоверижни мастни киселини (SCFA), вторични жлъчни киселини (ACB) и триптофанови метаболити. Тези молекули разпространяват сигнали главно чрез взаимодействие с ентероендокринни клетки (ЕИО), ентерохромафинови клетки (ЕКК) и имунната система на лигавицата, но някои преминават чревната бариера, навлизат в системната циркулация и могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера.

Хроничен стрес може да има дългосрочни ефекти върху състава на чревната микробиота (13).

Как е възможно?

Надбъбречната ос регулира секрецията на кортизол и кортизолът може да повлияе на имунните клетки (включително
секреция на цитокини) както локално в червата, така и системно. Кортизолът също може да промени
чревна пропускливост и бариерна функция, освен че променя състава на чревната микробиота. Както блуждаещият нерв, така и модулацията на системните нива на триптофан са силно включени в предаването на влиянието на чревната микробиота в мозъка.

Начинът, по който секрециите на храносмилателния тракт и други органи ... се влияят от силни емоции, е друг отличен пример за прякото действие на сензориума върху тези органи, независимо от волята или някакъв свързан полезен навик.

Чарлз Дарвин. Изразът на емоциите при човека и животните (1872)

Виждаме как съставът и поведението на микробиотата се влияят от различни фактори.

Диетичните модели, съставени от нерафинирани храни и висок прием на „достъпни за микробиота въглехидрати“ (MAC), показват, че подпомагат растежа на специализирани микроби, които произвеждат късоверижни мастни киселини (SCFA): източник на видна енергия за човешките колоноцити и ключова сигнализация молекули между чревната микробиота и гостоприемника. петнадесет

Типичният модел на западната диета, богата на нездравословни мазнини, захар и фибри, намалява производството на късоверижни киселини (SCFA), които изместват метаболизма на стомашно-чревната микробиота към производството на вредни метаболити, благоприятстващи разпространението на бактерии, свързани с хронично възпаление.

SCFAs допринасят за регулирането на системната имунна функция, подходящия директен имунен отговор към патогена и влияят върху разрешаването на възпалението. 16.

Специфичните бактерии имат своя собствена способност да произвеждат много невроендокринни хормони и невроактивни съединения, участващи в ключови аспекти на невротрансмисията, поради което микробната ендокринология свързва науката за микробиологията с невробиологията. В действителност е доказано, че γ-аминомаслената киселина (GABA), основният инхибиторен невротрансмитер на централната нервна система на бозайниците (17), се произвежда от щамове на Lactobacilli и Bifidobacteria, по-точно от Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium infantis. 18.

Важен медиатор на оста на червата и мозъка е серотонин (5-хидрокситриптамин 5-НТ), който се произвежда от ентерохромафиновите клетки на стомашно-чревния тракт. Той е метаболит на аминокиселината триптофан и играе ключова роля в регулирането на различни функции, като настроението.

95% от серотонина се съхранява в ентерохромафиновите клетки и чревните неврони, докато само 5% се намира в централната нервна система.

Чревният периферен серотонин обаче не може да заобиколи кръвно-мозъчната бариера; Този серотонин действа върху лумена, лигавицата, циркулиращите тромбоцити и участва силно в чревната перисталтика и чревното противовъзпаление.

Как действа кетогенната диета на оста?

Хранителната кетоза като инструмент в диетичната терапия се появи като имитация на гладно. Хипократ подробно описва случай, при който лечението на епилептичен пациент включва пълен режим на гладно. През 13 век д-р Арнолд де Вилянова декларира, че „диетата е лек за епилепсия“. Чарлз Радклиф (1866) препоръчва диета, богата на олио и мазнини.

Кетоните могат да осигурят до 70% от енергийните нужди на мозъка, по-ефективно от глюкозата. Те са странични продукти от метаболизма на мазнините и се произвеждат в митохондриите на черния дроб. Предшественикът на синтеза на кетони е ацетил коензим А (ацетил КоА), който се образува от β-окислението на свободните мастни киселини в черния дроб. Те преминават в кръвообращението и се абсорбират от екстрахепаталните тъкани.

Кетозата поддържа глутамат на оптимални нива. Глутаматът е възбуждащ невротрансмитер на централната нервна система (ЦНС). Свързан е с функции като сензорни, двигателни, когнитивни, емоционални, невропластичност и информация за учене.Хронично повишен е възпалителен, хиперстимулиращ мозъчните клетки и намалява GABA. Кетонното тяло ацетоацетат предпазва от токсичност на глутамат и намалява маркерите на индуцирана от глутамат клетъчна смърт.

BDFN: мозъчен невротрофичен фактор е протеин, който регулира растежа на невронните връзки в мозъка. Ниските нива са свързани с болестта на Алцхаймер, депресията, шизофренията и болестта на Хънтингтън. Кетогенната диета регулира BDNF, намаляваща невродегенерацията, като подпомага продължаващия растеж и развитие на невронни връзки - невропластичност. 19.

Чрез ограничаване на въглехидратите или на гладно е възможно да се отървете от някои бактериални видове в червата, като същевременно обогатите други. Два вида бактерии, Akkermansia и Parabacteriodes, бяха значително увеличени при кетогенната диета. Akkermansia са полезни микроби, които повлияват положително метаболизма на глюкозата, метаболизма на липидите и чревния имунитет. Парабактероидите могат да имат противовъзпалителни ефекти.

Тези бактерии водят до намалено производство на γ-глутамил транспептидаза от чревния микробиом, ензимът катализира трансфера на функционални групи на γ-глутамил от молекули като глутатион към акцептор, който може да бъде аминокиселина, образуваща глутамат. двайсет

Предполага се, че γ-глутамилираните кетогенни аминокиселини имат транспортни свойства през кръвно-мозъчната бариера, различни от не-γ-глутамилираните форми: това свойство участва в биосинтеза на глутамат и GABA. двадесет и едно

В едно проучване е установено, че пациентите с епилепсия са имали дисбаланс на чревната микробиота преди да започнат кетогенната диета. С по-голямо количество патогенни протеобактерии (Escherichia, Salmonella и Vibrio), които намаляват с диетата. 22.

Ключ за инсулинова резистентност към болен мозък?

Това е напълно обратимо състояние, при което клетките на тялото стават нечувствителни към инсулиновия сигнал, предназначен да извлича глюкоза (захар) от кръвта и да я пренася до клетките (енергия). Имаме инсулинови рецептори в региони, свързани с ученето и памет, като хипокампуса и мозъчната кора.

Инсулинът може да засегне периферните тъкани и регионите на ЦНС директно или да премине кръвно-мозъчната бариера чрез инсулинови рецептори. Следващото проучване разглежда връзката между диабет тип II и увеличаването на болестта на Алцхаймер.

Както обясних в предишна статия, инсулинът има двоен ефект в мозъка: от една страна, той стимулира невроналното освобождаване на Ар, а от друга страна участва в екстраневроналното натрупване на Ар чрез съревнование с деградиращите ензими на инсулин. Като следствие имаме увеличение на Ар в мозъка. Дефицитът на инсулин и инсулиновата резистентност водят до оксидативен стрес, неправилно образуване на протеини и невроинфламация.

Инсулинът може също да модулира активността на невротрансмитерите ацетилхолин и норепинефрин, за които е известно, че играят роля в познанието.

Въпреки че доказателствата от клиничните проучвания са плахи, интересът към кетогенната диета както като лечение, така и към нейната сезонна употреба все повече отчита положителни резултати. Остава да се изясни, че цялото лечение е индивидуално, нашият микробиом е и тази статия не претендира за универсалност на диетата, а по-скоро за ширината на възгледите на тези, които поради пристрастия, страх или по-малко от благородни интереси квалифицират кетоза като опасност за целия живот. Това е фалшиво и пагубно. Нашата еволюция го доказва. Нашата сезонност също.

Всеки терапевт трябва да има като максимална стойност това, което е от полза за пациента. Егото няма място, нито ще има за тези, които търсят доброто на другия.