миелофиброза

Мигел Галардо, Национален център за онкологични изследвания

Миелофиброзата е миелопролиферативна неоплазма, която засяга стволовите клетки на костния мозък, отговарящ за провеждането на хемопоезата, която произхожда от различните кръвни линии. Характеризира се с излишно производство на съединителна тъкан, което води до фиброза и което в крайна сметка замества стволовите клетки в мозъка. Това от своя страна принуждава узряването на кръвните клетки да се случва извън костния мозък (екстрамедуларна хематопоеза) и незрелите клетки да мигрират към други тъкани, като далака или черния дроб. Това е рядко, но много сериозно заболяване с преживяемост с лечение около пет години. Един от етапите в изследването на миелопролиферативните новообразувания се случи през 2005 г .: откриването на мутацията в гена JAK2, което заедно с откриването на мутацията в CALR през 2013 г. обяснява молекулярния механизъм, причинил заболяването през 1990 г. от пациентите.

В светлината на това откритие започна надпревара за развитието на инхибитори срещу тези молекули, която се осъществи през 2011 г. с разработването на инхибитор на протеина JAK2, руксолитиниб. Това лечение се оказа доста ефективно при други миелопролиферативни новообразувания като полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия, патологии, които споделят мутацията JAK2, но не толкова при миелофиброза.

Отделът за клинични изследвания на H12O-CNIO по хематологични тумори към Националния център за онкологични изследвания (CNIO), към който принадлежат професионалисти от Университетската болница от 12 октомври, представи в списание Haematologica резултати, които отварят начини за значително подобряване на лечението на миелофиброзата, като се използва комбинирана терапия от три лекарства.

Колагеново оцветяване на клетки с миелофиброза. Необработените клетки отляво показват наличие на фиброза, докато клетките отдясно, които са получили лечение, показват намалена фиброза. Изображение: CNIO.

Работата е ръководена от Хоакин Мартинес-Лопес, Ръководител на звено H120-CNIO и ръководител на хематологичната служба на болница Universitario 12 de Octubre, където е участвал Алисия пясъци (първи подписал) Мария линарес (старши автор) и е координиран от Мигел Галардо (Автора за кореспонденция), и двете от H12O-CNIO звеното за хематологични тумори на клиничната програма. Той се основава на фармакологичен скрининг, при който клетки от пациенти с миелофиброза са изложени на няколко лекарства, включително едно от посочените лечения срещу това заболяване, руксолитиниб.

Групата избра 17 съединения, чийто механизъм на действие или терапевтични ефекти биха могли да се поберат като потенциални лечения на миелофиброза. Изследователите генерират тестове ex vivo с проби от пациенти с миелофиброза и започват да излагат клетките на различните съединения, изолирано и в множество комбинации. След това те измерват ефективността на всяка комбинация и изучават по какви биологични пътища действа всяко съединение.

Резултатите идват сега и са обнадеждаващи. Те разкриват, че в тройната терапевтична комбинация на нилотиниб и преднизон, заедно с руксолитиниб, "лекарствата се подобряват взаимно", обяснява той. Галантно, като по този начин се постига „увеличаване на ефикасността“ на благоприятния ефект на руксолитиниб.

Както е обяснено в Haematologica, авторите отдават подобрението на обединението на антифибротичния ефект на нилотиниб с имуномодулиращото действие на руксолитиниб и преднизон, както и на антипролиферативното действие на руксолитиниб срещу туморния взрив. Преднизонът е кортикостероид, известен в съчетание с множество антитуморни лечения при различни неопластични патологии; нилотиниб е второ поколение инхибитор на тирозин киназа (първото поколение е известният иматиниб, лечение, което революционизира лечението на хронична миелоидна левкемия).

Откриването на синергичния ефект срещу миелофиброзата вече накара стартирането на клинично изпитване фаза I, за да се проучи дали подобренията, наблюдавани в клетъчните култури, се наблюдават и при пациенти. Осем испански болници участват в процеса и той продължава почти 1 година.

Работата е финансирана от здравния институт Карлос III, фондацията CRIS Against Cancer и Министерството на науката, иновациите и университетите.

Справка: Arenas Cortés A, et al. Руксолитиниб в комбинация с преднизон и нилотиниб проявяват синергични ефекти в човешките клетъчни линии и първичните клетки от миелопролиферативните новообразувания. Хематология. 2018. DOI: 10.3324/hematol.2018.201038