Преглед на статия

Креатининът и неговото използване за оценка на скоростта на гломерулна филтрация

Оценка на скоростта на гломерулна филтрация с креатинин

Хуан Пабло Хуидобро Е. 1

Ана Мария Гусман 2

1 Катедра по нефрология, Медицински факултет, Медицински факултет, Pontificia Universidad Católica de Chile. Сантяго, Чили.

2 Катедра по клинични лаборатории, Медицински факултет, Медицински факултет, Университет на Понтифика католика от Чили. Сантяго, Чили.

Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) е най-доброто сближаване с глобалната бъбречна функция и нейната оценка е от голямо значение за клиничната практика. Тъй като измерването на GFR чрез референтни методи е сложно, скъпо и не е широко достъпно, рутинната му оценка се извършва с помощта на ендогенни биомаркери. В тях най-често се използва креатининът. Това позволява оценката на GFR чрез неговия клирънс или чрез формули, базирани на концентрацията му в плазмата. Измерването на креатинина трябва да се извършва с помощта на ензимни методи, тъй като те дават по-точни стойности от методите на Jaffe, особено за нормални и ниски нива на креатинин.

Ключови думи: Креатинин; Скорост на гломерулна филтрация; Тестове за бъбречна функция

Съществува консенсус, че скоростта на гломерулна филтрация (GFR) е най-доброто сближаване с глобалната бъбречна функция. Наличието на оценка на бъбречната функция е от голямо значение в клиничната практика, тъй като позволява откриването и стадирането на хронично бъбречно заболяване (ХБН) 2, дозировката на лекарствата, определяща възможността за някои рентгенологични изследвания, определяща потенциала за бъбречно донорство и решението за започване на бъбречна заместителна терапия.

В този преглед ще разгледаме характеристиките на креатинина като биомаркер, неговите методи за измерване и съответните му аналитични и клинични показатели. Накрая ще представим най-използваните формули за оценка на GFR на базата на креатинин с акцент върху техните силни и слаби страни.

Креатининът като биомаркер

Креатининът е неензимен метаболитен продукт на креатин и фосфокреатин, който при нормални условия се произвежда с постоянна скорост от скелетната мускулна тъкан (около 2% на ден от общия пул креатин) (Фигура 1). Това е малка молекула (113 Dalton) и не циркулира свързана с плазмените протеини, така че се филтрира свободно на гломерулно ниво 7. Той не се реабсорбира, но се секретира от проксималния канал в променлив процент, който се увеличава с напредването на бъбречната недостатъчност, което определя, че креатининовият клирънс надценява реалната стойност на GFR и че тази ситуация се увеличава с напредването на бъбречната недостатъчност. При нормални условия извънбъбречната екскреция на креатинин е минимална; с намаляването на GVF обаче се наблюдава увеличаване на чревната му екскреция, благоприятствано от пролиферацията на чревна флора, способна да я разгради 8 .

неговото

Фигура 1 АТФ: Аденозин трифосфат; ADP: Аденозин дифосфат; CK: креатин киназа; Cr: креатин; PCr: фосфокреатин; Създаване: Креатинин.

Друго ограничение на креатинина като биомаркер е, че той се определя от фактори, независими от GFR, като мускулна маса, прием на протеини, упражнения и използване на лекарства, които могат да блокират тубулната секреция, като циметидин и триметоприм. Освен това фибратите могат да увеличат производството на креатинин на мускулно ниво 10 (Таблица 1). И накрая, трябва да се има предвид, че връзката между креатинин и GFR не е линейна, а експоненциална, което може да доведе до подценяване значението на малките вариации при ниски нива на креатинин и надценяване на значението на по-големите вариации на по-високи нива (Фигура 2).

Таблица 1 Фактори, които променят стойността на серумния креатинин, независимо от скоростта на гломерулна филтрация

Механизъм и фактор на ефекта
Мускулна маса Голямата мускулна маса повишава серумните нива, докато саркопенията ги намалява
Прием на протеини Високопротеиновите диети, протеиновите или креатининовите добавки повишават серумните нива на креатинин; вегетарианските диети ги намаляват
Упражнение Силните упражнения могат да причинят рабдомиолиза, повишавайки нивата на серумния креатинин
Лекарства (циметидин, триметоприм) Те блокират тубулната секреция на креатинин, повишавайки серумните му нива
Фибрати Те биха увеличили производството на креатинин в скелетните мускули, повишавайки серумните му нива

Измерване на креатинин

Въпреки всички опити за подобряване на колориметричните методи, тяхното представяне при нормални или ниски нива на креатинин е неоптимално в сравнение с референтен метод (изотопна масова спектрометрия за разреждане или IDMS), оттук и необходимостта от измерване на креатинина чрез метод с по-добри резултати. Така през 1986 г., сто години след публикуването на работата на Джафе, е публикуван ензимният метод за измерване на креатинин 14. Това се основава на подлагане на креатинин на няколко ензимни процеса, които завършват с образуването на водороден пероксид, който чрез реакция с пероксидаза образува интензивен червен цвят, чиято максимална абсорбция настъпва при дължина на вълната 510 nm. Образуването на цвят е пропорционално на количеството креатинин в пробата. Ензимните методи не се влияят от наличието на псевдохромогени, така че те са по-специфични за измерване на креатинин, но могат да бъдат засегнати от високи концентрации на билирубин, който може да действа като отрицателен интерферент 15 .

През 2006 г. Националната програма за образование на бъбреците (NKDEP) публикува аналитични препоръки за измерване на креатинин. При тях беше установено, че методите за измерване трябва да имат отклонение (разлика на измерената стойност спрямо реалната) по-малко от 5,1%, неточност (променливост) по-малко от 3,2%, желана обща грешка по-малка от 7,6% и максимално приемлива от 11,4%. Тези изисквания трябва да се превърнат в грешка в изчислението на GVF, предоставена от измерването, не трябва да надвишава 10% 16 .

За да се оцени ефективността на различните ензимни методи, предлагани на пазара, през 2011 г. беше проведено многоцентрово проучване в 25 лаборатории във Франция, в което те сравниха 12 ензимни метода за 5 серумни проби с различни концентрации на креатинин, измерени чрез IDMS. За концентрации, равни или по-големи от 0,84 mg/dL, всички методи имат пристрастия и неточност, които не надвишават границите, установени от NKFEP. За стойност от 0,4 mg/dL променливостта на отклонението и неточността на различните опити е по-голяма, но повечето отговарят на изискванията за обща грешка по-малка от 11,4% 17. За сравнение с методите на Jaffe, проучване, публикувано през 2013 г., показва, че за концентрации от 0,4, 0,84 и 1,1 mg/dL 3 компенсирани метода на Jaffe не отговарят на изискванията за пристрастие от по-малко от 5,1% или обща грешка, желана за никоя от пробите, докато тестовете за ензимен метод направиха 18 .

Последиците от грешката, допринесена от метода на Jaffe, са от значение в клиниката. За стойности на креатинина между 0,4 и 1,1 mg/dL, компенсираното измерване на Jaffe показва надценяване на креатинина над 10% и това може да достигне до 30%. Това означава, че когато се използват тези стойности на креатинина за изчисляване на GFR, 36,7% от пациентите са класифицирани като стадий 3 с ХБН, а тяхната GFR, изчислена с креатинин, получен по референтния метод, е била по-голяма от 60 ml/min/1,73 m 2, 19. За пациенти с VFG между 60-90 и 90-120 ml/min/1,73 m 2, изчисляването на VGF с помощта на формули от Хронична бъбречна епидемиологична колаборация (CKD-EPI) и Модификация на диетата при бъбречно заболяване (MDRD) с помощта на стойността на креатинина, получена от Jaffe компенсирана, представлява грешка, по-голяма от 10% между 21,6 и 40,6% от пациентите, докато за проучвания, проведени с ензимен креатинин, процентът на пациентите с грешка в изчисляването на GFR по-голяма от 10% е по-малък от 10% 20 .

Следователно има убедителни доказателства, че ензимните методи превъзхождат колориметричните чрез компенсиран Jaffe, особено за нормални или ниски стойности на креатинин, при които грешката, допринесена от тестовете, базирани на принципа на Jaffe, може да ни накара да класифицираме здрави пациенти неправилно в група пациенти с бъбречна недостатъчност 21. От клинична гледна точка е препоръчително проследяването на пациенти с креатинин да вземе предвид метода на измерване при интерпретиране на резултатите.

Изчистване на креатинина

Креатининът е най-широко използваният ендогенен биомаркер за оценка на GFR. Изчисляването на неговия клирънс се основава на факта, че той се филтрира свободно и не се реабсорбира на тръбно ниво, така че отделеното абсолютно количество трябва да бъде постоянно между индивиди със същото производство на креатинин и стабилна бъбречна функция 8. Съотношението между количеството отделен креатинин (обем на урината на концентрация на креатинин в урината) и плазмената концентрация на креатинин е обемът, който е изчистен. Тази стойност трябва да бъде разделена на единица време, за да се изчисли скоростта на освобождаване. Обикновено се прави за 24 часа, така че получената стойност трябва да бъде разделена на броя минути в деня, но може да се направи и в по-ограничени времена, без съществен ефект върху нейната стойност 22 .

Основните му ограничения се крият във факта, че, както посочихме, креатининът се секретира в проксималния канал, така че клирънсът му надценява реалния GFR. Освен това събирането на урина е тромаво и податливо на грешки, които затрудняват тълкуването на получените данни.

Формули за оценка на GFR на базата на креатинин

Има много формули за оценка на GFR, които се основават на креатинин. От тях ще анализираме 3-те най-широко използвани (Cockroft-Gault, MDRD и CkD-EPI) и един наскоро публикуван (FAS).

Той е формулиран с 24-часовите нива на креатинин от 249 мъже на възраст между 18 и 92 години и е валидиран спрямо креатининовия клирънс на 236 пациенти, от които над 90% са мъже. С това беше получена формула, която превъзхожда Jelliffe 24 и Edwards-Whyte 25, използвани до този момент.

Важно е да се отбележи, че тази формула изчислява креатининовия клирънс, а не GFR, което само по себе си е дефект, тъй като, както вече анализирахме, креатининовият клирънс надценява реалния GFR. Други ограничения на това проучване са, че то е проведено по време, когато тестовете за измерване на креатинин не са били стандартизирани, то се основава на теглото като представител на мускулната маса (така че външната валидност ще бъде ограничена при ампутирани пациенти с мускулни дистрофии и в популации, при които теглото може да бъде повлияно в по-висок процент от мастната маса) и произволно установява, че мускулната маса на жените е 85% от тази на мъжете, което не е непременно вярно.

Въпреки всичко по-горе, голяма част от фармакологичните проучвания се провеждат с тази формула, поради което тя все още се използва за корекция на лекарството. Освен това неговата математическа простота и голямата му дифузия са го увековечили в клиничната практика.

Той е разработен през 1999 г. при 1628 пациенти при проучване на модификацията на диетата при бъбречни заболявания 26. Създадени са две формули за оценка на GFR от данни за креатинин и други променливи, за да се сравнят с GFR, измерена чрез клирънс на 125 I-йоталамат при 1070 пациенти с бъбречно заболяване. Тези формули включват други променливи като азотен карбамид, албумин, пол и раса и след това са валидирани в извадка от 558 пациенти от същата база данни. Както формулата с 4 променливи (MDRD-4), така и формулата с 6 променливи (MDRD-6) се представят по-добре от формулата на Cockroft-Gault по отношение на златния стандарт.

През 2006 г. тази формула беше коригирана за проследяващи методи за измерване на креатинин (стандартизиран спрямо референтен метод) 27 .

Някои ограничения на тази формула е, че тя е разработена изключително при пациенти с бъбречно заболяване, така че нейната ефективност при пациенти с нормална VFG е по-ниска. Освен това във фазата на формулирането му се изключват тези под 18 и над 70 години, диабетици тип 1, диабетици, нуждаещи се от инсулин, бременни жени и трансплантации. Въпреки че е валидиран в някои от тези групи, 28 основното му ограничение изглежда е оценката на GFR при пациенти с нормална бъбречна функция.

През 2009 г. беше публикувана формулата на съвместната група CKD-EPI, съставена от няколко от авторите на MDRD формула 29. Тази формула е създадена въз основа на данни от 8 254 пациенти от 10 проучвания и е валидирана върху 3 896 пациенти от 16 други проучвания. Всички креатинини са измервани по ензимен метод в една лаборатория и са включени пациенти със и без бъбречно заболяване (средният коефициент на коефициент на полезна стойност е 88 ml/min/1,73 m 2). Създадената формула беше сравнена с клирънс на йоталамат и показа по-добри показатели от MDRD за стойности на VGF по-големи от 60 ml/min/1,73 m 2 и подобни резултати за пациенти с VFG по-малко от 60 ml/min/1,73 m 2 .

Въпреки факта, че от публикуването му се счита за най-добрият начин за оценка на GFR, формулата на CKD-EPI има някои ограничения: за да бъде приложена, тя трябва да има проследим метод за измерване на креатинина. Освен това 87% от пациентите в групата на формулировките са на възраст под 65 години, така че ефективността му при по-възрастната възрастна популация може да бъде ограничена.

Тази формула е родена като опит да се използва едно уравнение за различните възрастови групи (FAS: пълен възрастов спектър) 30, като се има предвид, че за педиатричните пациенти най-използваната формула е тази на Schwartz, за млади и възрастни пациенти с ХБН- EPI и за възрастни възрастни наскоро създадени берлински формули (BIS-1 и BIS-2) 31. Създадено е уравнение, базирано на формулата на Pottel, което позволява да се изчисли GFR при деца и неговата приложимост е разширена за различни възрастови групи чрез включване на концепцията за нормализиран креатинин; т.е. съотношението на серумния креатинин и средната стойност на креатинин за тази възрастова група. Впоследствие тази формула е валидирана при 6870 индивида от различни проучвания, които са имали измерване на GFR (или чрез клирънс на инулин, йоталамат или йохексол). В сравнение с CKD-EPI, FAS е по-добър в класификацията на възрастни между 18 и 70 години с VGF между 60-90 ml/min/1,73 m 2 и сравним в групата с VFG между 30-60 ml/min/1, 73 m 2, но по-ниско при тези с GFR по-малко от 30 или по-голямо от 90 ml/min/1,73 m 2. При по-възрастните възраст FAS превъзхожда CKD-EPI в групата с VFG 2, докато CKD-EPI показва по-добри резултати в класификацията на възрастните възрастни с VFG над 60 ml/min/1,73 m 2 .

Ограничения на това проучване е, че средните стойности на креатинин за всяка възрастова група са получени от проучване в кавказка популация. Освен това методите за измерване на VFG са различни в различните кохорти за валидиране.

Надеждната оценка на бъбречната функция е необходимост в клиничната практика, което е накарало през цялата история да се намерят по-добри биомаркери и формули за оценка на GFR. Креатининът се е утвърдил в историята като предпочитан биомаркер за оценка на GFR и неговото измерване е усъвършенствано с течение на времето, което води до постепенно по-точни количествени оценки. Използването на ензимни методи за измерване на креатинин позволява да се получи по-реалистична стойност, отколкото при методите на Jaffe, особено при лица с нормална бъбречна функция. Промяната в измерването от колориметрични методи от Jaffe към ензимни анализи е ограничена предимно по икономически причини.

И накрая, различните формули за оценка на GFR имат ограничения, които предотвратяват тяхната универсална приложимост, така че за момента оценката на GFR остава предизвикателство, което трябва да бъде индивидуализирано за всеки пациент.