Въведение

Приблизително 20% от пациентите с хепатит С имат затлъстяване, което при тези индивиди е свързано със стеатоза и прогресия на чернодробната фиброза. Тези последни фактори определят лошия отговор на лечението с интерферон или с пегинтерферон алфа и рибавирин. В тази статия авторите анализират механизмите, чрез които затлъстяването може да бъде свързано с намалена ефикасност на лечения, базирани на интерферон и терапевтични стратегии за неговото увеличаване.

лаборатории

Хепатит С, метаболитен синдром и затлъстяване

Въпреки че няма универсален критерий за определяне на метаболитния синдром, наличието на централно затлъстяване е общ знаменател на всички постулирани класификации. Наред с други чернодробни прояви, метаболитният синдром причинява безалкохолна мастна стеатоза, която произвежда различни хистологични промени, вариращи от проста стеатоза до неалкохолен стеатохепатит, който може да прогресира до цироза или хепатоцелуларен карцином.

Повече от 50% от пациентите с хроничен хепатит С имат чернодробна стеатоза (обикновено лека), чийто генезис са вирусни и гостоприемни фактори. При пациенти със затлъстяване с хроничен хепатит С няколко клинични фактора са свързани с наличието на метаболитен синдром - високо съотношение талия/ханш, инсулинова резистентност и диабет - което прогнозира появата на напреднали форми на хроничен хепатит С.

Текущото лечение се състои от комбинацията на пегинтерферон алфа и рибавирин. Предполага се, че интерферонът допринася за ликвидирането на вируса, тъй като чрез своето действие заразените хепатоцити произвеждат протеини, които пречат на вирусната репликация; също така косвено упражнява противовъзпалителни и имуномодулиращи ефекти. От своя страна, рибавиринът, както се случва с интерферона, по все още не установени механизми инхибира ензима инозин монофосфат дехидрогеназа и произвежда имуномодулиращи и мутагенни ефекти върху вирусна РНК.

При пациенти, заразени с генотипове 2 и 3, е показан режим с 800 mg/ден рибавирин в комбинация с пегинтерферон за 24 седмици. При лица, заразени с генотип 1, е необходимо да се увеличи дозата и да се удължи терапията (до 48 седмици). Това лечение предизвиква траен вирусологичен отговор - т.е.неоткриваемо ниво на вирусна РНК 6 месеца след завършване - при 50% от пациентите. Сред вирусните фактори, които независимо влияят на степента на отговор, са вирусният генотип, най-важният, и вирусният товар, наличен преди началото на лечението. Някои фактори гостоприемници, като индекс на телесна маса, инсулинова резистентност, афроамериканска раса и наличие на фиброза, чернодробна стеатоза и стеатохепатит, са свързани с по-ниска степен на отговор.

Затлъстяване и устойчив вирусен отговор

Изглежда, че механизмите, участващи в намаляването на степента на отговор на лечението с пегинтерферон алфа и рибавирин, са свързани със самото затлъстяване, което е провъзпалително състояние, което обуславя анормален имунен отговор; с увреждане на черния дроб, причинено от затлъстяване, което пряко или косвено пречи на ефекта на интерферона върху хепатоцитите; и накрая, с намаляването на бионаличността на интерферон при пациенти със затлъстяване.

Затлъстяване, възпалително състояние, което може да повлияе на имуномодулиращите ефекти на интерферона

Връзка между инсулинова резистентност и стеатоза, фиброза и лош отговор на комбинирано лечение

Инсулиновата резистентност при пациенти с хепатит С се дължи на съвместното действие на гостоприемни фактори (затлъстяване, заседнал начин на живот, напреднала възраст, диети, богати на фруктоза и наситени мастни киселини) и вирусни фактори. Според експериментални данни някои протеини на вируса индуцират появата на инсулинова резистентност от началото на инфекцията чрез процес, в който изглежда участва TNF-alpha. На свой ред вирусът стимулира синтеза на супресорни протеини, които пречат на фосфорилирането на инсулиновите рецептори, като по този начин стимулира инсулиновата резистентност. Около 55% от пациентите с хроничен хепатит С имат чернодробна стеатоза, въпреки че по-голямата част имат по-малко от 33% паренхимно участие.

В условия на затлъстяване и инсулинова резистентност, чернодробните регулаторни механизми не предотвратяват натрупването на мазнини в хепатоцитите, които имат ограничен капацитет да съхраняват излишните мазнини, поради което възниква стеатоза. С течение на времето хепатоцитите стават функционално дефицитни (липотоксичност) и в крайна сметка умират (липоапоптоза). Нивата на вирусна РНК са свързани със степента на стеатоза; вирусното унищожаване води до ремисия и рецидиви, повторна поява. И накрая, съвместното действие на всички споменати фактори определя появата на чернодробна фиброза; изглежда, че този процес включва активиране на "звездните" клетки на черния дроб.

Съвместното съществуване на инсулинова резистентност, стеатоза или стеатохепатит и фиброза е свързано с по-ниски нива на отговор на лечението. Механизмите, отговорни за този намален отговор, не са напълно ясни. Предполага се, че има промени във вродения клетъчен имунитет и недостатъчен синтез на хепатоцитни протеини (като ензима 2 ¢ ‘5 ¢ -‘- олигоаденилат синтетаза), които, стимулирани от TNF, потискат вирусната репликация.

Намалена бионаличност на TNF-алфа при пациенти със затлъстяване

Когато протеините се инжектират подкожно, които подобно на TNF са по-големи от 15 kd, абсорбцията се осъществява през лимфната система, а не директно в кръвния поток. Тъй като пациентите със затлъстяване имат по-високи нива на подкожната клетъчна тъкан и също така нарушен лимфен дренаж, крайното количество бионаличен пегинтерферон алфа изглежда е по-ниско.

Стратегии за повишаване на ефикасността на комбинираната терапия при пациенти със затлъстяване с хроничен хепатит С

Най-добрият подход за постигане на по-голяма ефективност при лечение е да се насърчи намаляване на теглото и физическа активност по-рано. Доказано е, че загубата на тегло при пациенти с хроничен хепатит С е свързана с намаляване на стеатозата, активирането на „звездни“ клетки и фиброза. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи дали фармакологичното лечение на инсулинова резистентност преди или по време на лечението с пегинтерферон и рибавирин може да бъде ефективно при тези пациенти; Има обещаващи проучвания с инсулин-сенсибилизиращи лекарства, като тиазолидиндиони (не бигуаниди), но проведени при пациенти без хепатит С. Други стратегии се състоят в адаптиране на дозата, използване на по-високи базови дози и за по-дълги периоди в случай на пегинтерферон алфа 2а и се използват режими, базирани на индекса на телесна маса, ако се използва пегинтерферон алфа 2b.

Заключения

Затлъстелите пациенти с хроничен вирус на хепатит С са по-склонни да развият инсулинова резистентност и напреднали форми на стеатоза, стеатохепатит и чернодробна фиброза. Тези състояния действат като независими предиктори за лош отговор на комбинирано лечение с пегинтерферон и рибавирин. Стратегии за лечение, които противодействат на тези метаболитни фактори, ще допринесат за по-голяма терапевтична ефикасност.

Специалност: Библиография - Медицинска клиника