Нашият рецептор за витамин D увеличава натрупването на мазнини в мастния черен дроб

черен

Инхибирането или модулацията на витамин D рецептора в черния дроб може да обърне развитието на неалкохолна чернодробна стеатоза

Тези пациенти могат да имат проста стеатоза, която може да се счита за доброкачествена, тъй като такава добре контролирана мазнина не трябва да вреди на черния дроб. въпреки това, процент от пациентите имат по-сериозно състояние, наречено неалкохолен стеатохепатит (NASH), при което стеатозата възниква заедно с възпаление на черния дроб и различна степен на фиброза. NASH е сериозно състояние, което може да доведе до цироза, когато черният дроб натрупва лезии и фиброзна тъкан, което води до неспособност на черния дроб да функционира правилно. Някои пациенти, които развиват цироза, в крайна сметка се нуждаят от чернодробна трансплантация.

NAFLD е най-често срещаното чернодробно заболяване в света и най-честата причина за отклонения в чернодробните функционални тестове в САЩ. През последните десетилетия разпространението на NAFLD се увеличи значително, засягайки почти една трета от населението в някои страни.. Освен това при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване заболяването се появява в до 80% от случаите. NAFLD се наблюдава също много често при пациенти с метаболитен синдром, характеризиращ се с диабет или преддиабет (инсулинова резистентност), наднормено тегло или затлъстяване, дислипидемия (високи нива на холестерол и триглицериди) и хипертония.

Механизмите, които водят до NAFLD, все още не са напълно разбрани, но намерените доказателства подкрепят множество механизми и рискови фактори. Има много приети фактори за кондициониране, като заседнал начин на живот, небалансирана диета, излишни калории, генетични варианти, лекарства и т.н. които благоприятстват дисфункцията на различни метаболитни пътища и увеличаването на свободните мастни киселини в циркулационния поток; които в крайна сметка се натрупват в чернодробните клетки, където причиняват множество патофизиологични изменения. Наскоро беше показано, че някои транскрипционни фактори от семейството на ядрените рецептори участват в този процес на усвояване и натрупване на мазнини в черния дроб, като PPARα, PPARy, LXR или FXR.

Тези открития предизвикаха интерес към ядрените рецептори като възможни фактори, участващи в патогенезата на NAFLD, а също и като потенциални терапевтични цели. въпреки това, Досега не е обърнато внимание на важен член от това семейство: рецепторът за витамин D (VDR).

VDR медиира биологичните ефекти на витамин D чрез активиране на различни гени. VDR е в изобилие в червата, бъбреците, костите и паращитовидната жлеза, където се активира от витамин D за контрол на хомеостазата на калций и фосфор. Но в действителност VDR присъства в почти всички клетки, което предполага по-широка функция.

В черния дроб потенциалната роля на VDR отдавна остава незабелязана, тъй като концентрацията му е много ниска в хепатоцитите, основните клетки на черния дроб. Въпреки това, въпреки че е в ниска концентрация, VDR е там и може да активира няколко гена, свързани с метаболизма на жлъчните киселини. Всъщност една от тези жлъчни киселини е способна да свързва и активира VDR, подобно на витамин D. Това показва, че VDR може да бъде от значение и във физиологията и патологията на черния дроб. Всъщност промени в експресията на VDR, които са важни при многобройни заболявания; те са критични и за някои чернодробни нарушения като първична билиарна цироза и автоимунен хепатит. Въпреки това, възможна роля на VDR при други преобладаващи чернодробни заболявания, като NAFLD, никога не е изследвана.

В настоящото проучване за първи път показахме, че експресията на VDR се увеличава в хепатоцитите на черния дроб с NAFLD.

Първо, измерихме нивата на VDR в черния дроб на два животински модела на NAFLD: апоЕ мишки с нокаут (KO) с диета с високо съдържание на мазнини и мишки от див тип с диета с дефицит на метионин и холин. Също така изследвахме нивата на VDR при пациенти с различните стадии на заболяването: проста хепатостеатоза и стеатохепатит. Експресията на VDR беше значително индуцирана в черния дроб и на двата модела на мишки, както и при пациенти с хепатостеатоза, но намалява при стеатохепатит.

За да оценим значимостта на VDR при тези индуцирани състояния, ние разкрихме гена VDR при мишки и забелязахме, че при тези обстоятелства черният им дроб не натрупва марля и не се разболява, което показва, че наистина VDR, индуциран в NAFLD, играе роля.ключ в началото на заболяването. По-конкретно, делецията на VDR при апоЕ KO мишки на диета с високо съдържание на мазнини, защитена срещу затлъстяване на черния дроб, дислипидемия и инсулинова резистентност и причинява намаляване на плазмените жлъчни киселини. Ролята на VDR при фиброза също беше определена при VDR KO мишки, лекувани с тиоацетамид, но ние забелязахме, че отсъствието на VDR не повлиява фиброзата.

Анализът на молекулярния механизъм показва, че насърчаването на стеатозата чрез VDR е резултат от активирането на метаболитните пътища за синтез и натрупване на липиди и от инхибирането на пътищата за окисляване и елиминиране на мазнините в хепатоцитите. По този начин черният дроб на апоЕ KO & VDR KO мишките показва намалена експресия на липогенни гени (CD36, DGAT2, C/EBPα, PPARγ) и повишена експресия на гени за мобилизация и окисляване на мазнини (PNPLA2, LIPIN1, PGC1α).

Значението на VDR беше оценено и при апоЕ KO мишки на диета с високо съдържание на мазнини чрез лечение с парикалцитол и при човешки HepG2 клетки чрез трансфекция или заглушаване на VDR. Лечението с парикалцитол имаше противоположни ефекти (на VDR делеция) върху стеатозата и генната експресия. И накрая, този набор от гени показа съгласувани отговори, когато VDR беше свръхекспресиран или заглушен в човешките чернодробни клетки HepG2.

Тълкуването на тези резултати в биологичния контекст може да има няколко показания. Първо, въпреки че е вярно, че при животните без VDR не е имало натрупване на мазнини в черния дроб след диетата с високо съдържание на мазнини, те са имали по-високи нива на атеросклероза, отколкото животните, които са имали VDR. Следователно изглежда, че наличието на VDR в черния дроб би било защитен механизъм за останалата част от тялото срещу излишните мазнини в храната. Цената, която обаче трябва да се плати при хронични диети с високо съдържание на мазнини, би била прекомерното натрупване в черния дроб и развитието на стеатоза. Друг възглед може да бъде свързан със способността на бозайниците да откриват най-подходящите климатични условия за растеж и напълняване. През летните периоди с висока слънчева радиация нивата на витамин D биха се увеличили и следователно повече калций и фосфор също биха били уловени и повече мазнини ще се натрупват в мастната тъкан и в черния дроб в очакване на по-лоши времена. През зимите, с по-малко часове слънчева светлина и по-ниски нива на витамин D, по-малкото активиране на VDR би довело до увеличаване на активността на UCP1, което би „изгорило“ мазнините, за да поддържа телесната температура.

В обобщение установихме, че концентрацията на VDR рецептора се увеличава в хепатоцитите в началото на развитието на NAFLD, както в черния дроб на моделни мишки, така и при хора със заболяването. Ако VDR бъде отстранен, има значителни промени в метаболизма на липидите в хепатоцитите и в черния дроб не се натрупват мазнини. Ние заключаваме, че VDR рецепторът насърчава NAFLD и предполагаме, че неговата селективна (терапевтична) модулация или инхибиране в черния дроб може да обърне това заболяване в ранните му стадии.