Хората, по-добре приспособени към заобикалящата ги среда, имат по-големи възможности за възпроизвеждане и предаване на гените си. Критичен фактор, който влияе върху оцеляването, е видът и наличността на източниците на храна. Оцеляването се оптимизира, ако регулирането на енергийния баланс е програмирано да използва наличните метаболитни горива с най-голяма ефективност. Метаболитният импринтинг е процесът, при който стимул или обида, настъпили по време на критичен период на развитие, имат дългосрочен ефект върху физиологичните и метаболитните реакции на потомството.

отпечатък

По време на развитието бозайниците са изложени на две среди, околната среда вътреутробно и следродилната среда. Диетата на майката, телесният състав и енергийните запаси на майката оказват голямо влияние и в двете среди. Перинаталното хранене също има дълготрайни ефекти върху регулирането на енергийния баланс, включва податливост към развитие на метаболитни нарушения и играе роля в програмирането на телесно тегло. Състоянията на майчиното здраве и енергиен статус, замесени в предразположението на нейното потомство към затлъстяване, включват майчино прехранване, диабет и недохранване.

Недохранване на майката

Доказателства от епидемиологични проучвания

Последиците от недохранването на майката върху регулирането на енергийния баланс на потомството са изследвани при хора, които са преживели големия холандски глад (хонгервинтер на холандски, който се е случил в Холандия през зимата на 1944 г. по време на нацистката окупация) по време на бременността. При разследването на тази популация беше открито, че гладът през различни гестационни периоди води до различни рискове от различни метаболитни нарушения.

Идеята, че недохранването по време на бременност засяга последващия риск от затлъстяване и метаболитни нарушения, се подкрепя от констатациите за връзката между ниското тегло при раждане, косвената мярка на феталната среда и повишения риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания, инфаркт, хипертония и захарен диабет. Тези открития доведоха до разработването на хипотезата за феталния произход, която постулира, че структурата, физиологията и метаболизмът на тялото са програмирани по време на ембрионалния и феталния живот, както и пестеливата хипотеза за фенотип, която предполага, че недохранването по време на Развитието предизвиква адаптивна реакция, която програмира потомството, за да даде приоритет на растежа на органите и повишава метаболитната ефективност като подготовка за среда с бедни ресурси Планирането става вредно, когато храненето след раждането е по-обилно от пренаталното хранене, тъй като потомството показва бърз растеж и затлъстяване.

Животински модели на недохранване на майките

Пренаталното недохранване е широко моделирано при гризачи чрез ограничаване на количеството калории, получени от майката по време на различни етапи на бременността. Резултатите варират в зависимост от момента, продължителността и големината на ограничението на храната. Чрез ограничаване на храната с 50% през първите 2 тримесечия на бременността, е установено, че мъжките потомци (но не и женски) развиват хиперфагия и късно затлъстяване, когато се поддържат на контролна диета или диета с високо съдържание на мазнини (HFD, за нейното съкращение) на английски). Потомството, което изпитва сериозни диетични ограничения (30% от консумацията ad libitum) през цялата бременност проявява затлъстяване при възрастни, хиперинсулинемия и хиперлептинемия, свързани с хиперфагия и хипоактивност. Въпреки това, дори лекото ограничаване на храненето с 30% по време на бременност води до намалено тегло при раждане, възстановяване на растежа и свръхчувствителност към индуцирано от HFD затлъстяване.

Въпреки че механизмите, които водят до дългосрочно препрограмиране, не са напълно разбрани, лептинът е определен като ключов фактор. Недохраненото потомство показва преждевременно начало на новороденото увеличение на лептина и когато това увеличение е изкуствено предизвикано в контролното потомство, то също проявява свръхчувствителност към затлъстяване, индуцирано от HFD. Следователно, както големината, така и времето на скока на лептина изглеждат важни за развитието на метаболитните системи.

Прехранване на майката

Доказателства от епидемиологични проучвания

Тъй като съвременният човек изпитва среда, в която недостигът на храна е рядък и енергийно гъстите храни са лесно достъпни, най-честото нарушение на хранителния статус на майката в развитите страни е затлъстяването и прекомерното хранене на майките. В момента повече от една трета от бременните американки са със затлъстяване и повечето консумират прекомерно количество храни, особено тези с високо съдържание на мазнини.

Епидемиологичните проучвания показват, че затлъстяването при майките увеличава честотата на затлъстяване и метаболитен синдром при деца. Ефектът на майчиното затлъстяване върху податливостта на тяхното потомство към затлъстяване е независим от гестационния диабет, тъй като затлъстелите жени с нормални нива на глюкоза в кръвта могат да имат по-тежки бебета и с повишено затлъстяване. Ясно е, че по-високото тегло при раждане и наддаването на тегло през ранния постнатален живот значително увеличават риска да станете възрастни със затлъстяване.

Използват се различни животински модели за изследване на ефектите от прекомерното хранене по време на бременността и ранния постнатален период при развиване на потомство.

Животински модели на майчино преяждане

Насърчаването на затлъстяването чрез хранене с HFD на животните е често срещан модел на прехранване на майките. Тълкуването на тези проучвания е сложно, тъй като продължителността на експозицията (остра срещу хронична) и съставът на диетите варира в различните проучвания. При отбиването малките плъхове, хранени с HFD по време на бременност и кърмене, са по-тежки, имат повече телесни мазнини, хипергликемични и имат по-високо съдържание на липиди в черния дроб, отколкото малките от контролните майки. При миши модел на хронично майчино прехранване, потомството е хиперфагично, има намалено движение и повишено затлъстяване. Друга група показа, че плъховете, хранени с изключително вкусна диета с преработени нездравословни храни по време на бременността, лактацията и/или периода след отбиването, стават по-тежки и показват повишено предпочитание към мазни, сладки и солени храни.

Въпреки че повечето проучвания установяват, че потомството на майки, хранени с HFD, са с наднормено тегло, няколко проучвания съобщават, че консумацията на HFD от майката води до по-леко потомство, потенциално поради нарушена лактация при затлъстели майки. Смята се, че разликите в продължителността на консумацията на HFD (хронично или само по време на бременност и кърмене) и състава на мастните киселини на диетите могат да обяснят разликите във фенотипа на потомството.

Гризачи, генетично предразположени към затлъстяване, също се използват за изследване на ефектите от майчиното затлъстяване. В проучвания, използващи затлъстели мишки от агути, потомството от див тип на отглеждани на мъжки пол от див тип е по-тежко от потомството от кръстоски от див тип. Не е открита обаче разлика в теглото на възрастните животни.

Хетерозиготната мишка с дефицит на лептинов рецептор (db/+) се използва за моделиране на майчиното затлъстяване, тъй като те са склонни да преяждат и да имат увеличаване на наддаването на тегло по време на бременност. Потомството на db/+ женските е по-тежко от контролите, независимо от генотипа. Този модел обаче се усложнява от факта, че майките също развиват спонтанен гестационен диабет.

Група изследователи, получена от подраси (субстрати) на плъхове Sprague Dawley (многофункционални плъхове албиноси, които са лесни за работа и широко използвани в лаборатории), отглеждани като устойчиви или чувствителни към индуцирано затлъстяване. Този модел изследва взаимодействието между генетиката и майчиното прехранване. Чувствителни към диета плъхове, които консумират високоенергийна диета, преди и по време на бременност и кърмене, имат потомство с повишено затлъстяване и хипергликемия, когато се поддържат на контролна диета, и повишено наддаване на тегло и нива на лептин, когато се консумират. на потомство на чувствителни към диета майки, консумиращи контролна диета. За разлика от това, майчината диета не влияе върху наддаването на тегло на потомството при резистентни към диета майки, което показва, че затлъстяването при майките увеличава податливостта към затлъстяване при потомството с генетично предразположение към затлъстяване, предизвикано от диета.

Последиците от майчиното затлъстяване и консумацията на HFD върху регулирането на енергийния баланс при потомството се изследват в модел на примати, различни от хора. Изненадващо, феталното потомство на майки, хранени с HFD, независимо дали са затлъстели с тежка инсулинова резистентност или слаби с нормална инсулинова чувствителност, показват признаци на тежка липотоксичност. Непълнолетни потомци (на 6 месеца) от майки, хранени с HFD, са по-тежки и имат повишено затлъстяване, по-високи нива на лептин и показват признаци на мастно чернодробно заболяване, което предполага, че при приматите, както при миши модели, майчиното прехранване предразполага потомството към ранно начало на затлъстяване и метаболитни нарушения.

Ефектите от ранното постнатално прехранване са изследвани в различни животински модели. Хранителният статус на бебетата-бабуини се манипулира чрез хранене с формула, при която калоричната плътност варира. Младите възрастни женски павиани, прехранени като бебета, са по-тежки и имат повишено затлъстяване в сравнение с женските, хранени с контролна диета. При мъжките бабуини прехранването преди отбиването увеличава затлъстяването, но не влияе върху телесното тегло.

Постнаталното прехранване се изследва при гризачи, като се коригира броят на малките на котило, за да се създаде група майки с малки котила, където малките получават повишено хранене и група с големи котила, където младите получават намалено хранене. Тази парадигма доведе до няколко интересни открития: преяждането по време на кърмене има дългосрочни ефекти върху регулирането на енергийния баланс, тъй като възрастните плъхове, отглеждани в малки кучила, имат по-високо телесно тегло и затлъстяване, инсулинова резистентност и аномалии в чувствителността на хипоталамусните неврони към различни сигнали от невропептиди и хранителни вещества. Доказано е, че прехранваното потомство е свръхчувствително към HFD в зрял живот, което води до ускорено наддаване на тегло и метаболитни нарушения. Изглежда, че това се дължи поне частично на дългосрочни дефекти в хипоталамусната чувствителност към лептин.

Диабет на майката

Резистентността към инсулин и лептин, свързана с бременността, увеличава чувствителността на жената към развитие на гестационен диабет. По този начин 3% -14% от бременностите са усложнени от гестационен диабет. Клиничните проучвания показват, че майките с диабет имат бебета с по-високо тегло при раждане и повишен риск от развитие на детско затлъстяване, както и захарен диабет. Видът и тежестта на майчиния диабет влияят върху резултата от потомството. Затлъстяването и нарушеният глюкозен толеранс са 2-3 пъти по-чести при деца на майки със захарен диабет, отколкото при деца на майки, които са развили гестационен диабет.

Диабетът при майките засяга и тяхното потомство през постнаталния период, тъй като майките с диабет имат мляко с по-високи нива на инсулин. Установено е, че кърмачетата, хранени с гърди от майки с диабет, имат по-висок риск от развитие на затлъстяване и нарушен метаболизъм на глюкозата, отколкото бебета на майки с диабет, хранени с мляко на жени без диабет. Това откритие има важни клинични последици и трябва да бъде изследвано допълнително, за да могат майките с диабет да се ориентират по отношение на оптималния източник на хранене за своите бебета.

Животински модели на майчински диабет

Животинските модели на диабет при майките предоставят сериозни доказателства, че диабетът при майките увеличава податливостта към затлъстяване и диабет. Женски плъхове, диабет по време на бременност чрез непрекъсната инфузия на глюкоза, произвеждат женски потомци с нарушен глюкозен толеранс и секреция на инсулин. Освен това, хипергликемия, индуцирана от токсина на панкреасните островчета, стрептозотоцин, по време на ранна бременност произвежда потомство, което е макрозомично при раждането и има голямо наддаване на тегло през първите 10 седмици от живота. Проучвания, използващи генетични модели на спонтанен диабет, като хетерозиготна мишка с дефицит на лептинов рецептор, установяват, че женските потомци на майки с гестационен диабет са повишили затлъстяването и инсулиновата резистентност.

Молекулни механизми зад метаболитния отпечатък

Важно е да се разберат механизмите, чрез които метаболитният импринтинг води до определен фенотип и влияе на податливостта към затлъстяване и метаболитни заболявания. Медиаторите и сигналните пътища, които предават сигнали от майката за програмиране на метаболитния фенотип на развиващото се потомство, не са напълно изяснени. Участват хормони като лептин и инсулин, хранителни вещества като глюкоза, свободни мастни киселини и триглицериди, както и възпалителни цитокини.

Майчината глюкоза преминава през плацентата и се пренася върху плода. Тъй като обаче майчиният инсулин не може да премине през плацентата, феталният панкреас отделя инсулин в отговор на майчината глюкоза. Прекомерното хранене на майката и диабетът произвеждат хипергликемия при майката, което увеличава феталната секреция на инсулин. Предполага се, че феталната хиперинсулинемия участва в програмирането на диабет и затлъстяване. Това се подкрепя от проучвания, които показват, че прилагането на инсулин на плъхове през третия триместър на бременността води до затлъстяване на потомство. Също така, интрахипоталамусното приложение на инсулин на малки плъхове по време на развитието на проекции от дъгообразното ядро ​​(ARC) към паравентрикуларното хипоталамусно ядро ​​(HPV) причинява повишаване на телесното тегло, хиперинсулинемия, нарушен глюкозен толеранс и повишена чувствителност към диабет. Тъй като инсулинът е невронен растежен фактор, феталната хиперинсулинемия може да причини смущения в развитието на регулаторните вериги на енергийния баланс, увеличавайки податливостта към затлъстяване и метаболитни заболявания.

Лептинът също участва в програмирането на затлъстяването. Изследвания върху мишки показват, че постнаталният лептин играе важна роля в развитието на хипоталамусните невронални връзки. При хората лептинът се увеличава при затлъстяване и диабет при майките и намалява при кърмачета с вътрематочно ограничаване на растежа. Доказателствата обаче показват, че нивата на лептин не се повишават до края на третия триместър на бременността, след развитие на хипоталамуса. Проучванията при нечовешки примати също съобщават, че нивата на фетален лептин са ниски до неоткриваеми по време на важни етапи на развитие и че те не се повишават до края на третия триместър. По този начин, докато е ясно, че лептинът е важен невротрофичен фактор при гризачите, неговата роля при висшите видове остава неясна.

Възпалителните цитокини са повишени при затлъстели бременни жени и се предполага, че са потенциален медиатор на метаболитния импринтинг. Използвайки нечовешки модел на примати, е установено, че фетусите от майки, консумиращи GFD, са повишили както циркулиращите, така и хипоталамусните цитокини. Тъй като проучванията при гризачи показват, че както AGRP (които произвеждат асоциирания с аготи невропептид), така и POMC (които произвеждат полипептид-предшественик на проопиомеланокортин) невроните в ARC са пряко засегнати от цитокини, се предполага, че излагането на плода на повишени цитокини директно влияе развитието на неврони, които регулират енергийния баланс.