Нарастващото разпространение на затлъстяването в съвременното общество е повишило спешността да се открият безопасни и ефективни терапии за затлъстяването и неговите усложнения. Настоящата епидемия от затлъстяване е много вероятно свързана с консумацията на вкусни високоенергийни храни и намаляване на физическата активност. Затлъстяването обаче се развива само при част от населението, изложена на подобен обезогенен начин на живот. По този начин, решаващ аспект на изследването на затлъстяването е идентифицирането на механизмите, чрез които факторите на околната среда взаимодействат със специфични молекулярни пътища за предотвратяване на затлъстяването.

терапия

Постигнат е съществен напредък в идентифицирането на нервните и молекулярните механизми, чрез които лептинът контролира енергийния прием и разход в хипоталамуса и други области на ЦНС. Комбинацията от мощни генетични, биохимични и физиологични техники доведе до значителен напредък в нашето разбиране на ЦНС в патофизиологията на енергийния баланс.

Хипоталамусни цели за действие на лептин

Лептинът, продукт на гена ob, получен от адипоцити, се секретира от тях пропорционално на мастната маса и регулира приема на храна и енергийния разход чрез активиране на неговия рецептор в хипоталамусните неврони. Основният лептинов сигнален път, участващ в невронния контрол на енергийния баланс, е преобразувателят на сигнали на Janus киназа (JAK) и активатор на системата за транскрипция-3 (STAT3). Освен това лептинът може да регулира приема на храна чрез активиране на фосфатидилинозитол 3-киназа, както и АМР-активирана протеин киназа (AMPK) и целта на рапамицин (mTOR) при бозайниците.), Въпреки че сигналните механизми за тези взаимодействия не са напълно изяснени.

Чувствителните към лептин неврони в хипоталамуса могат да упражняват оректични ефекти (насърчават приема на храна и енергийни разходи) или аноректични (намаляват приема на храна и енергийни разходи), като реагират на отрицателни или положителни сигнали за енергиен баланс. Оректичните пътища включват невропептид Y (NPY), хормон, концентриращ меланоцитите (MCH) и орексини. Аноректичните пътища включват меланокортини (като алфа-меланоцит-стимулиращ хормон или α-MSH) и кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH).

Лептиново действие извън хипоталамуса

Действието на лептина в области извън хипоталамуса е замесено в регулирането на енергийния баланс. В каудалния мозъчен ствол подмножества от неврони са чувствителни към лептин и съдържат лептинови рецептори или POMC. Функционалната връзка между тези неврони не е добре дефинирана, тъй като лептинът, за разлика от действието си върху POMC на ARC, не увеличава POMC в мозъчния ствол. Има обаче доказателства, че аноректичните ефекти на лептина са частично медиирани от невроните в мозъчния ствол.

Допаминергичните неврони в областта на вентралната тегментална зона (VTA) на средния мозък, които се проектират към ядрото на акумулацията, участват в регулирането на сексуалната възбуда, двигателната активност, настроението и възнаграждението. Лептинът може да модулира активността на тези неврони чрез проекции от ARC или чрез активиране на странични хипоталамусни неврони, които също се проектират към VTA. Нови доказателства показват също, че действието на лептина върху VTA е необходимо за регулиране на приема на храна, което предполага, че лептинът играе роля в възнаграждаващите и мотивационни аспекти на хранителното поведение.

Резистентност към лептин

С изключение на редки случаи на генетичен дефицит на лептин, по-голямата част от хората със затлъстяване имат повишени плазмени нива на лептин. Въпреки това, хиперлептинемията при затлъстяване не активира аноректичните реакции или ограничава наддаването на тегло. Предложени са няколко механизма за обяснение на лептиновата резистентност при затлъстяване, включително промени в транспорта на лептин през кръвно-мозъчната бариера и промени в невроналната сигнализация през лептиновия рецептор.

Въпреки молекулярните доказателства за хипоталамусна резистентност към лептин при сигнализиращи събития при модели на затлъстели животни, остава неясно как слабите мишки с нормален сигнал за лептинов рецептор развиват затлъстяване и лептинова резистентност, когато са изложени на диета с високо съдържание на мазнини. Това може да подскаже, че резистентността към сигнализирането за хипоталамусния лептин е следствие, а не причина за затлъстяване, предизвикано от диета. Следователно други невронни механизми могат да бъдат отговорни за неуспеха на лептина да се противопостави на затлъстяването, предизвикано от диета.

Невронни сензори за енергиен поток

Аминокиселините се усещат и в ЦНС. Левцинът, аминокиселина с разклонена верига, инхибира приема на храна, когато се прилага интрацеребровентрикуларно и намалява експресията на AgRP. Въпреки че хранителните добавки с левцин изглежда намаляват затлъстяването, предизвикано от диетата, основните механизми в ЦНС са слабо разбрани. Левцинът инхибира приема на храна, като активира mTOR, важен клетъчен сензор за енергиен поток, способен да интегрира метаболитни и хормонални сигнали. Всъщност, лептинът активира mTOR в среднобазалния хипоталамус и неговото аноректично действие се блокира от mTOR инхибиторите. Тъй като mTOR се регулира от фосфатидилинозитол 3-киназа, възможно е както лептинът, така и инсулинът да упражняват своето аноректично действие също чрез модулация на хипоталамусния mTOR.

Контролът на енергийния баланс се постига чрез сложни нервни пътища, които приемат метаболитни сигнали, интегрират ги и активират поведенчески и метаболитни реакции, за да поддържат телесното тегло и запасите от гориво постоянни. В допълнение към тези хомеостатични механизми, до голяма степен медиирани от невроните в хипоталамусните центрове, други области на мозъка, участващи в хедонични, възнаграждаващи и мотивационни аспекти на поглъщащото поведение, допринасят за модулирането на енергийния баланс.

Няколко молекулярни пътища, признати като общи сензори за енергиен поток, се появяват като важни сензори за енергийна наличност в хипоталамуса. Сближаването на хранителните и хормоналните сигнали в различни сигнални пътища в хипоталамуса предполага, че се усещат и интегрират различни хранителни сигнали за регулиране на енергийния баланс. Нарушаването на чувствителността и интегрирането на тези невронни сигнали може да бъде решаващ фактор, водещ до развитието на затлъстяване.

Освен това, независимо от тяхното физиологично значение, тези пътища представляват възможна цел за терапевтични интервенции. Честотата на затлъстяването все още нараства с тревожна скорост и подчертава неотложността на откриването на ефективни терапии за борба с тази епидемия. Неограничената наличност на високоенергийни храни и намаляването на физическата активност са важни фактори на околната среда, отговорни за тази епидемия от съвремието. Въпреки че е очевидно, че намаляването на приема на храна и увеличаването на енергийните разходи са важни интервенции за лечение на затлъстяване, чисто поведенческите интервенции са довели до загуба на тегло само в краткосрочен план. Следователно, за да се борим ефективно със затлъстяването, е наложително да увеличим нашето разбиране за сложните невронни механизми зад хомеостатичния и нехомеостатичния контрол на енергийния баланс.