Изследванията показват, че генът GDAP1 - протеин, разположен във външната митохондриална мембрана, който е свързан с процеса на митохондриално делене - е ключов за правилното позициониране в невроните.
Болестта на Шарко-Мари-Зъб е едно от най-често срещаните и сложни наследствени нарушения, свързани с периферните нерви. Поради тази причина разследванията за характеризиране на варианти и подходи имат голямо въздействие. В този контекст, работа, проведена от изследователи от Валенсийския институт по биомедицина (IBV) - Висш съвет за научни изследвания (CSIC) и Центъра за мрежови биомедицински изследвания на редки болести (Ciberer), ръководена от Франческо Палау, даде по-нататъшна стъпка в разбирането на болестта чрез характеризиране на един от по-редките й варианти и следователно отваряне на нови възможности за нейното разбиране и лечение.
На практика изследователите са успели да се задълбочат в характеризирането на един от вариантите на заболяването, използвайки дрождите Saccharomyces cerevisiae като модел и резултатите от техните изследвания, публикувани в последния брой на The Journal of Biological Chemistry, сочат, че генът GDAP1 - протеин, разположен във външната митохондриална мембрана, който е свързан с процеса на митохондриално деление - е ключов за правилното позициониране на митохондриите в невроните, факт, който може да помогне да се обясни невродегенеративният процес, който протича при пациенти с мутации в този ген.
Отправната точка на изследването се основава на два известни аспекта: отговорността на мутациите в гена GDAP1 в три варианта на заболяването и степента на запазване, която процесът на митохондриална динамика има през цялата еволюция.
Митохондриална динамика
"Мутациите в гена GDAP1 са отговорни за три от вариантите на болестта на Шарко-Мари-Зъб. Тъй като митохондриалната динамика е запазен процес през цялата еволюция, ние смятаме, че експресирането на GDAP1 в мутантни щамове за сродни гени с митохондриалната динамика в дрождите Saccharomyces cerevisiae би могло да помогне за изясняване на биологичната му функция ", обясни Анна Естела, изследовател на програмата Сара Борел в IBV-CSIC.
Благодарение на проучването, което е сътрудничило на изследователи от Медицинското училище на Университета Джон Хопкинс в Балтимор, Мериленд (САЩ), е доказано, че съществува постоянна връзка между митохондриалния протеин Fis1 и клетъчния цикъл, тъй като елиминирането на гена Fis1 причинява забавяне по време на последните фази на клетъчното делене. Тези аномалии се възстановяват напълно след експресията на GDAP1 в мутанта fis1, но не и с патологичните мутации на GDAP1, открити при пациенти с болест на Charcot-Marie-Tooth.
"В постмитотични клетки като невронални клетки, GDAP1 може да участва в правилното позициониране на митохондриите по протежение на аксона от сомата до образуването на невроналния синапс за поддържане на активното невронално състояние", посочи Естела.
Следващата стъпка
Според изследователите следващата стъпка е експериментиране с модели животни като мишката, където GDAP1 е запазен. "Разработихме дефицитен миши модел за гена GDAP1, който в момента характеризираме в лабораторията на хистологично и електрофизиологично ниво. Тъй като Charcot-Marie-Tooth е патология на периферната нервна система, изследователският подход ще се състои в изучаване на невродегенеративен процес с течение на времето при тези животни, особено невродегенерацията на дисталното ниво, което е това, което е основно засегнато при тази патология ", обясни Палау, CSIC професор в IBV и научен директор на Ciberer.
Друг път се състои от "характеризиране на митохондриалното състояние и други метаболитни пътища, които според нас биха могли да бъдат включени в този процес, в сензорни неврони като тези, разположени в гръбния ганглий, както и в двигателни неврони като тези от лумбалния мозък гръбначен ".
Дефект в транспорта
По отношение на крайните цели на това проучване Палау подчерта, че „първо се надяваме да успеем да потвърдим, че дефектът на GDAP1 при тези животни може да бъде свързан с дефект в митохондриалния транспорт и/или подвижност, както наблюдаваме използването на дрожди като As I споменахме, в момента анализираме други пътища, които биха могли да помогнат да се обясни невродегенеративният процес, който се появява при пациенти с мутации в този ген, въпреки че в момента нямаме потвърдени резултати в миши модел ".