туберкулозния

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Елена Гарсия де Винуеса

Никола Роберто Роблес.

Нефрологична служба. Университетска болница в Бадахос.

Комплексът на туберозната склероза (TSC) е рядко заболяване (1/6 000-10 000), наследствено, многосистемно и с широк фенотипен спектър [1].

TSC е синдром, характеризиращ се с развитието на доброкачествени тумори в множество органи, причинени от мутации в TSC1 или TSC2, които кодират съответно хамартин и туберин. Протеини, които действат като комплекс, който инхибира MTOR (mamalian target of rapamycin), който медиира клетъчния растеж и пролиферация. Загубата на тези протеини води до клетъчен растеж и пролиферация в различни органи. Най-често засегнатите органи са централната нервна система, ретината, кожата, белите дробове, бъбреците и сърцето. Клиничните прояви са прогресивни и се променят с възрастта. Някои от усложненията са животозастрашаващи, което прави протоколизираните клинични прегледи от съществено значение.

TSC е силно вариабилно заболяване в своя израз по отношение на възрастта на поява, тежестта на заболяването и различните признаци и симптоми, произтичащи от генотип. Дори може да варира значително между засегнатите лица в едно и също семейство.

Това е автозомно доминиращо наследствено заболяване с много висока пенетрантност, близо до 100% и силно варираща изразителност. TSC се причинява от мутация, която инактивира един от алелите на TSC1 при 9q34 [2] или TSC2 при 16p13. Мутациите се появяват много по-често при TSC2.

Могат да се появят мутации De novo, до 4 пъти по-чести при мутации на TSC2.

През 2012 г. беше извършена международна актуализация на диагностичните критерии, където най-забележителната промяна беше включването на молекулярни изследвания като достатъчно за диагностика [3] (Таблица 1).

Адекватното диагностично-терапевтично управление на TSC изисква координация между множество детски и възрастни специалитети.

БЪЛГАРСКИ ПРОЯВИ: КЛИНИЧНА И ДИАГНОСТИКА

Най-честото клинично участие на TSC е централната нервна система. Втората проява е бъбречна и потенциално тази с най-лоша прогноза [4].

Най-честите бъбречни патологии са ангиомиолипоми (AML), бъбречни кисти и рядко бъбречни тумори, повечето от които са прозрачни клетки. Злокачествените бъбречни тумори обикновено се появяват при по-млади пациенти, отколкото сред общата популация (ангиомиолипоми

Ангиомиолипомите (AML) са доброкачествени тумори, получени от ендотелни клетки (PEComas), свързани с генетични промени на TSC с видна роля в регулирането на пътя на Rheb/mTOR/p70S6K [6]. Те са съставени от мастна тъкан, гладък мускул и кръвоносни съдове [2]. Тези тумори възникват от клонна пролиферация на епителиоидни клетки, разпределени около кръвоносните съдове. AML, свързани с TSC, се различават по размер и обикновено са множествени и двустранни [7]. Това е най-честото увреждане на бъбреците при пациенти с TSC (разпространение 55% –80%) [5]. Осемдесет процента от AML в популацията са спорадични (чести при жените, едностранни, с по-малък размер и поява през четвъртото до шестото десетилетие от живота) и имат диференциални характеристики с AML, свързани с TSC [5]. Растежът е по-бърз при лекуваните с естроген жени и момичета в пубертета, което предполага известен хормонален ефект върху тяхното развитие [8].

ОМЛ са основната причина за заболеваемост и смъртност при възрастни с TSC [4]. Основното му усложнение е спонтанното кървене. Рискът от значително кървене е свързан със степента на васкуларизация, размера на ОМЛ и аневризмите в него. Съществува повишен риск от кървене поради повишения риск от руптура на ОМЛ, когато се представят: лезии> 4 cm или микроаневризми> 5 mm. Трудно е да се диагностицира при рутинни основни тестове [9] [10] и може да увеличи риска по време на бременност. AMLs, свързани с TSC, имат честота на разкъсване и кървене между 21 и 100%, според публикуваните серии.

Има 2 хистологични типа ОМЛ: класически (съдържание на мазнини) и нетипични (с ниско съдържание на мазнини), в до 1/3 от случаите. Класическите AML обикновено имат добра прогноза. Епителиоидният вариант е атипичен AML с повече от 10% епителиоидни клетки (клетки с изобилна еозинофилна и гранулирана цитоплазма), които могат да претърпят злокачествена трансформация [11]. При пациенти с TSC, съвместното съществуване на двата вида AML е често срещано [7].

Диагностиката и проследяването се извършват чрез образни тестове. Ултразвукът е полезен като първи тест при TSC. Той е неточен в малки екзофитни AML, които могат да бъдат объркани с околобъбречните мазнини. Хиперехогенна лезия със съмнение за ОМЛ при пациент с TSC трябва да бъде потвърдена с CT или MRI [7] [12].

КТ или ЯМР ангиографското изследване със съдова реконструкция е изборът да се извърши съдово картографиране на лезията превантивно при ОМЛ> 3 cm или след активно кървене за локализиране на точката на кървене. ЯМР е техниката на избор за първоначална диагноза и проследяване.

Диференциалната диагноза на ОМЛ се прави с ретроперитонеални тумори и злокачествени бъбречни тумори [7] [13] [14]. В съмнителни случаи ще се извърши биопсия на лезията [7] [15], с тъканен анализ, използващ специфични имунохистохимични техники. Препоръчва се радиологично проследяване поради риска от ретроперитонеален кръвоизлив и злокачествено заболяване (въпреки че е рядко). Спонтанното кървене може да бъде животозастрашаващо усложнение. Рискът от кървене се увеличава в зависимост от размера на AML [16]. При кисти на бъбреците AML

Бъбречните кисти при TSC са втората бъбречна проява след ОМЛ [18] [19]. Приблизителната му честота е 45%. Те са по-чести при пациенти с мутация в гена TSC2, особено ако мутацията на TSC2 е отсечена [5] [20]. Те могат да се представят като единични или множествени кортикални прости кисти или с кистозна нефромегалия, свързана с автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване.

Единични или множествени бъбречни кисти: Те обикновено са асимптоматични, въпреки че по изключение, когато са големи, могат да бъдат сложни. Разпространението се увеличава с възрастта и е по-често при мъжете. Диагнозата му се поставя чрез ултразвук. Изолираните кистозни лезии не изискват специфично наблюдение. Въпреки това, пациентите с TSC и изолирани кисти се нуждаят от наблюдение, тъй като повечето ще развият ОМЛ с възрастта. Те не се нуждаят от специфично лечение, имат малко клинично въздействие и обикновено не се нуждаят от сложно управление [3] [4].

Синдром на съседен ген: малцинство (2-3%) от пациентите с TSC имат синдром на съседен ген TSC2/PKD1 (Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) тип 1 с туберкулозна склероза). Генът TSC2, отговорен за туберкулозната склероза, е разположен върху хромозома 16p13.3, в непосредствена близост до гена за автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване PKD1. Голяма делеция може да засегне и двата гена, произвеждащи така наречения „синдром на съседна генна делеция на TSC2/PKD1“ (MIM # 600273) [21].

Той се изразява с характерен фенотип на тежко и с много ранно начало автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD), свързано с клинични прояви, предполагащи TSC [21] и предполага по-лоша прогноза на бъбречно заболяване.

Очакваното разпространение на това образувание е хронична бъбречна болест и артериална хипертония

Налице е по-високо разпространение на бъбречните симптоми, както на НТ, така и на намаляване на GFR, при пациенти с мутация в гена TSC2, особено при синдром на съседен ген TSC2/PKD1.

Разпространението на НТ при пациенти с TSC е до 25% при тези под 25-годишна възраст.

Клиничните насоки препоръчват първоначалната оценка на АН при пациент с диагноза TSC и впоследствие да се прави ежегодно [21]. Целта на контрола на кръвното налягане трябва да бъде същата, както при хипертониците с бъбречно заболяване (ЕВОЛЮЦИЯ И НАБЛЮДЕНИЕ

Ангиомиолипомите причиняват хронично бъбречно заболяване (ХБН) поради разрушаването на бъбречния паренхим, заедно с инвазивно лечение на ангиомиолипоми (емболизация и частични и тотални нефректомии). Пациентите с ХБН, вторични за FSGS, също могат да преминат към ESRD.

Четиридесет процента от пациентите с TSC развиват стадий 3 (или по-напреднал) ХБН на около 45-54 години [4] [21]. Бъбречното заболяване е по-разпространено при пациенти с мутации на TSC2 и особено при пациенти със синдром на съседен ген на TSC2-PKD1, които обикновено прогресират до напреднала бъбречна недостатъчност около второто десетилетие от живота [24].

Бъбречната функция трябва да се оценява при диагностициране и след това ежегодно при възрастни пациенти.

TSC трябва да извърши протоколиран преглед на най-често засегнатите органи, за да ограничи появата на усложнения (Таблица 2).

Бъбречната болест е втората водеща причина за смърт при пациенти с TSC (след неврологична) и най-честата причина за смърт при засегнатите възрастни.

ЛЕЧЕНИЕ Антихипертензивно лечение

Инхибиторите на ренин-ангиотензиновата система са антихипертензивните лекарства от първа линия [21]. Освен това, наличието на рецептори за ангиотензин II тип 1 е демонстрирано при ангиомиолипоми и експериментално блокадата на ангиотензин II изглежда има потенциален терапевтичен ефект на това ниво [25]. При пациенти, лекувани с еверолимус, има по-висока честота на ангиоедем във връзка с ACEI, препоръчва се лечение с ARB [26] [27]. При деца с детски спазми лечението с кортикотропин може да предизвика хипертония; в този контекст може да е подходящо първоначалното лечение с диуретици.

Лечение на бъбречни заместители

Няма противопоказания по отношение на избора на бъбречна заместителна техника (RRT). Отношението към RRT ще зависи от неврокогнитивния капацитет на пациента, така че ще се извършва индивидуално. При пациенти с трансплантация би било разумно да се включат инхибитори на mTOR в тяхната имуносупресивна терапия, като се имат предвид техните ползи във връзка с проявите на заболяването.

ЛЕЧЕНИЕ НА АНГИОМИОЛИПОМ

Целта на лечението на ОМЛ е да предотврати остри събития, да запази бъбречния паренхим и бъбречната функция [18].

ОМЛ, свързани с TSC, имат висока честота на руптура и кървене и са свързани с висока степен на заболеваемост при тези пациенти [16] [18]. Най-големият риск от кървене се установява, ако размерът е по-голям от 4 cm или при поява на микроаневризми> 5 mm.

Във всички публикувани серии рискът от кървене е минимален, когато размерът на ОМЛ е под 3 см, така че наблюдението е норма в тези случаи с ултразвук или двугодишен ЯМР [7].

В случай на остро кървене, изборът на лечение е трансартериална емболизация [21], която постига ефективност от 93% [28]. Постемболизационният синдром се появява при 35% от пациентите. Въпреки че нефректомията и емболизацията успяват да разрешат състоянието, рискът от бъбречна недостатъчност е седем пъти по-висок, ако се извърши нефректомия [29], следователно трябва да се избягва, докато спешността позволява това и са налични техники за съдова рентгенология [17] [ двадесет и едно].

В случай на остра руптура, свързана с бременност, избраното лечение продължава да бъде емболизация. В някои случаи вариант е спешно цезарово сечение и последваща емболизация [30] [31].

Неспешно лечение

Всяка техника, която премахва функциониращ бъбречен паренхим, трябва да се избягва, доколкото е възможно, предвид хроничното, двустранното и множественото състояние [17].

Програмираната емболизация на AML е лечение на избор от години, като сега е заменена от mTOR инхибитори [17] [21]. Наличието на хипертрофия на един или повече големи васкуларизиращи съдове улеснява процедурата. Степента на успех на емболизацията е много висока [28], като се постига както намаляване на размера, болка, така и свързани симптоми (приблизително 50% [30]). Бъбречната функция обикновено се поддържа и е свързана само с намаляване при 3,3% от пациентите [29]. ОМЛ обикновено се повтарят след емболизация [21], така че втората реемболизация на аневризмата е описана в 20% до 80% от случаите [28].

Колкото повече емболизации, толкова по-голям е рискът от бъбречна недостатъчност [32].

По отношение на използвания материал се предпочита използването на частици, по-големи от 150 микрона, поради неговата ефективност и по-малък риск от отдалечени емболии [33].

Използването на криоаблация чрез замразяване произтича от използването му при бъбречни тумори, по-малки от 4 cm [34]. За лечение на ангиомиолипома е докладвана ефикасност до 100% при по-кратък престой в болница, но няма достатъчно информация за усложнения [30]. Това е привлекателна алтернатива, но все още липсват данни, които да се установят над емболизацията.

Използването на радиочестоти или микровълни също е проучено и публикувано в ограничени серии, със степен на ефикасност над 78% [35] [36], но свързана със значителни странични ефекти като кървене, увреждане на нервите или кухи вискулни фистули. Поради тази причина това лечение се поддържа и като алтернатива на емболизацията [21].

Хирургията е алтернативата, когато минимално инвазивните опции се провалят поради своята агресивност и загуба на бъбречен паренхим. 13% от пациентите с TSC и ангиомиолипоми се подлагат на радикална (5%) или частична (8%) нефректомия [35]. Нефректомията е заменена със селективна емболизация, предвид високата честота на бъбречна недостатъчност, свързана с нея [29].

Използването на частична нефректомия при тези пациенти е по-голямо от това на нефректомията, следвайки целта за запазване на бъбречната функция, но почти 45% от тях ще се нуждаят от втора частична нефректомия [37] или дори последваща радикална нефректомия, в случай на риск от значително задно кървене или пикочна фистула.

Насоките препоръчват като първа линия на лечение за започване на mTOR инхибитори при възрастни с ОМЛ, свързани с TSC, които са изложени на риск от усложнения:

o Размер по-голям от 3 см, 50% може да стане симптоматично,

o Наличие на микроануризми> 5 mm

o Бърз растеж (> 0,25 см/годишно)

o Наличие на множество или двустранни тумори [7] [10] [21].

Доказателствата се основават на анализа на промяната в сумата на обема на ангиомиолипомите, където е демонстрирано трайно намаляване на размера на лезиите [38] [39].

Лечението с mTOR инхибитори е успешно. Резултатите от проучването EXIST-1 оценяват ефикасността и поносимостта на еверолимус, като ги потвърждават. Той предотвратява или забавя растежа на тумора, запазва бъбречната функция, намалява нуждата от бъдещи емболизации и намалява честотата на кървене (теоретично е, че може да предотврати съдово ремоделиране и образуване на аневризма) [39].

Препоръчителната доза е 10 mg еверолимус веднъж дневно съгласно техническия лист, въпреки че дозата може да бъде коригирана според първоначалните плазмени нива от 3-6 ng/ml и да се увеличи за 2 месеца до 6-10 ng/ml. Лечението трябва да продължи, докато има клинична полза или докато се появи неприемлива токсичност. При леки нежелани реакции обикновено не се изисква коригиране на дозата. Ако се налага намаляване на дозата, препоръчителната доза е приблизително 50% по-ниска от предварително приложената дневна доза. За намаляване на дозата под най-ниската налична доза. Трябва да се обмисли приложение на дозата през ден. Дозите трябва да се наблюдават в началото на лечението, ако лечението се променя, едновременно с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след промяна в чернодробния статус (Child-Pugh).

Проследяване на изображението: Най-често срещаното е да се оцени лечението чрез планирани обеми на най-големите бъбречни лезии и общия размер на бъбреците, като се използва ЯМР или КТ според наличността [7]. Препоръчва се ежегоден контрол чрез ЯМР, позволяващ повече пространство след достигане на стабилност.

Неблагоприятни ефекти (AE): Повечето AE спират след намаляване на дозата и/или суспензия. Най-честите AE са стоматит, орални язви, потискане на костния мозък, инфекции, дислипидемия и други метаболитни нарушения.

o Стоматитът е най-честото, но не сериозно усложнение, с повтарящо се поведение и прогресивно намаляване на интензивността. Обикновено зависи от дозата. Трябва да се избягват дразнители (алкохол, пероксиди, противогъбични средства, йод).

o Инфекции: Преди началото на лечението трябва да се поискат вирусни маркери. Пациентите с активен хепатит В трябва да започнат профилактика поне една седмица преди началото на лечението и това ще продължи поне 6 месеца след спирането му. Във всички случаи на симптоматична инфекция еверолимус трябва да се преустанови и лечението да започне отново с половината от дозата [37]. Ако има системна гъбична инвазия, лечението трябва да бъде спряно незабавно.

o Метаболитни нарушения: Диабет и дислипидемия: Лечение съгласно консенсусни насоки. Няма противопоказания за употребата на статини, фибрати или омега 3.

o Хипофосфатемия: Прекратяване на лекарството при хипофосфатемия КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

- TSC е рядко, наследствено, многосистемно заболяване с широк фенотипен спектър. Характеризира се с развитието на доброкачествени тумори в множество органи, причинени от мутации в TSC1 или TSC2.

- ЯМР трябва да се прави по време на диагностицирането. Впоследствие проследяване на всеки 1-3 години с ЯМР/ултразвук според характеристиките на пациента.

- Контролът на АН с целево кръвно налягане в офиса трябва да бъде 3 cm) при начална доза 10 mg/ден.

- Никога не трябва да се забравя, че управлението на TSC изисква сътрудничеството на множество специалисти.