Испански изследователи демонстрираха ролята на сукцинатния метаболит като ключов фактор за възпалителните процеси, свързани със затлъстяването и диабета. Откритието отваря нови терапевтични възможности, които се разпростират върху възпалителни заболявания и имунната система.

мастната

Отляво надясно: Ноелия Кейран, Соня Фернандес-Веледо, Джоан Вендрел и Виктория Чеперуело-Малафре./IISPV-CIBERDEM

Идентифицирайте процесите на регулиране на възпаление в мастната тъкан е от ключово значение за напредъка на разследването на Метаболитни заболявания. В този ред изследователи от Центъра за биомедицински изследвания в мрежата за диабет и свързаните с него метаболитни заболявания (CIBERDEM) и Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) са идентифицирали нов механизъм, чрез който метаболитът участва в регулирането на енергията в клетките, той също е в състояние да регулира възпалението на мастната тъкан, което протича в затлъстяване и диабет.

Публикувано в списание Nature Immunology, работата, ръководена от Джоан Вендрел и Соня Фернандес-Веледо - учени от IISPV, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira y Vigili и CIBERDEM - анализира ролята на сукцината, метаболит, известен със своите функции енергия в митохондриите и която от своя страна е способна да действа извън клетката, сякаш е хормон (чрез рецептор), модифицирайки енергийния метаболизъм.

Повечето изследвания приписват на сукцината стимулираща роля при възпалителни процеси и в активирането на имунната система. В други проучвания вече е доказано, че пациентите със затлъстяване и диабет, при които има хронична нискостепенна инфлация, имат повишени нива на сукцинат в кръвта.

Затлъстелите пациенти имат по-високи нива на сукцинат в кръвта. Те може да са устойчиви на него, както се случва с хормона инсулин

Както обяснява Фернандес-Веледо, "ние проучихме ролята на сукцината и неговия рецептор SUCNR1 в макрофагите, специфичен клетъчен тип, който е основен при появата на промените, наблюдавани в мастната тъкан на пациенти със затлъстяване и диабет", като се фокусирахме върху това клетките на имунната система, „могат да действат по двоен начин, или благоприятствайки възпалителните процеси - M1 макрофаги - или улеснявайки противовъзпалителната и възстановителна среда, отговорна за дезактивирането на възпалителните процеси чрез процес, известен като разрешаване на възпалението, които са тип M2 ".

Миши модел без сукцинатен рецептор

Изследователите са генерирали мишка, чиито макрофаги нямат сукцинатния рецептор SUCNR1. Противно на очакваното, липсата на този рецептор, по-специално в макрофагите, причинява по-голяма степен на възпаление в мастната им тъкан, по-лош глюкозен толеранс и по-голяма инсулинова резистентност, основни условия за развитието на диабет. Освен това тези мишки са по-податливи на развитие на затлъстяване в отговор на мазна диета.

В това проучване е показано, че сукцинатът има двоен ефект, като се намесва в разрешаването на възпалителния процес. Този процес представлява нов механизъм за контрол на възпалението, при който този метаболит би действал едновременно като алармен сигнал в отговор на клетъчно увреждане/стрес (молекули, известни като "алармини") и молекула на "успокояване" на възпалението ("резолвин").

Проучванията с пациенти потвърждават наблюденията, открити в животинския модел. По този начин, когато макрофагите са изложени на сукцинат, възпалителните процеси намаляват при здрави индивиди, факт, който не се наблюдава при изследване на пациенти със затлъстяване, което показва, че при затлъстяването има дефицит на отговор от този тип клетки, който предотвратява възпалението на вашия мастната тъкан е правилно разрешена.

„Любопитното е, че пациентите със затлъстяване имат по-високи нива на сукцинат в кръвта, което ни кара да мислим, че те имат резистентност към него, както се случва при други хормони като инсулин. Тяхната мастна тъкан става нечувствителна към ефектите на този метаболит, дори ако е на високи нива ", посочват отговорниците за изследването.

Възстановяването на физиологичната функция на SUCNR1 представлява нова терапевтична стратегия за лечение на затлъстяването и свързаните с него заболявания, главно инсулинова резистентност и диабет тип II.

„Нашите резултати представляват промяна на парадигмата, тъй като идентифицирахме сукцинат като ключов метаболит в разрешаването на възпалението. Въздействието на това откритие не е изключително за метаболитни заболявания като затлъстяване и диабет и може да бъде разширено и върху други възпалителни и имунни заболявания. Нашата група ще продължи да работи за изучаване на физиологията на оста сукцинат-SUCNR1 и нейните последици за метаболитните патологии ", казва Фернандес-Веледо.

Балансът между тези два вида макрофаги (М1 и М2) е от съществено значение за правилното функциониране на имунната система.

Баланс на макрофагите

Балансът между тези два вида макрофаги (М1 и М2) е от съществено значение за правилното функциониране на имунната система, тъй като възпалението е защитна реакция на тялото, но когато продължава, е вредно.

В мастната тъкан на пациентите със затлъстяване преобладава възпалителният процес (свързан с увеличаване на макрофагите тип М1), който се задържа с течение на времето, произвеждайки така нареченото нискостепенно хронично възпаление, което стои зад много усложнения, свързани със затлъстяването, като повишена сърдечно-съдова смъртност или поява на диабет.

Има статии, които предполагат, че една от основните причини за това възпаление при затлъстели индивиди е неспособността им да спрат и да разрешат това възпаление.

В тази работа, обяснява изследователят от CIBERDEM, „сукцинатът (и неговият рецептор SUCNR1) се идентифицира за първи път като основни участници в разрешаването на възпалението. Чрез комбиниране на основни проучвания в трансгенни животински модели и проучвания при пациенти, ние потвърдихме значението на този нов механизъм във възпалителния процес на мастната тъкан при затлъстяване ".

Това проучване е сътрудничило и на университета Рей Рей Хуан Карлос, Института за биомедицински изследвания на Алберто Солс и Института за биомедицински изследвания в Барселона (IRB).

Библиографска справка:

Ноелия Кейран, Виктория Чеперуело-Малафре, Енрике Калво, Мария Изабел Ернандес-Алварес, Мириам Еярке, Каталина Нуньес-Роа, Даниел Хорильо, Елза Маймо-Масип, М. Мар Родригес, Роза Фрадера, Хуан Владимир де ла Роса, Роза Ана Мегия, Антонио Зорцано, Гема Медина-Гомес, Каролина Серена, Антонио Кастрило, Джоан Вендрел, Соня Фернандес-Веледо. SUCNR1 контролира противовъзпалителна програма в макрофаги за регулиране на метаболитния отговор на затлъстяването. Природна имунология DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7.