Аз съм Марина Барсена, доктор по биомедицински изследвания през 2018 г. от Университета на Навара и ще ви разкажа за изследване, което току-що публикувахме в списание „Gut“. Тази работа е извършена в катедрата по хепатология на Центъра за приложни медицински изследвания на Университета в Навара и е ръководена от д-р Maite García Fernández-Barrena и проф. Matías Ávila.

чернодробна

ЗА КАКВО СЕ РАБОТИ?

В тази работа ние описахме нови механизми, участващи в активирането на стромални клетки в черния дроб, които играят ключова роля в развитието на чернодробна фиброза. Освен това успяхме да разработим лекарство, способно специфично да блокира тези механизми, като по този начин намалява фиброзата на черния дроб при различни експериментални модели. Също така успяхме да използваме нов експериментален модел (в сътрудничество с изследователска група от университета в Нюкасъл, Обединеното кралство), който ни позволи да тестваме лекарството в чернодробни тъкани, получени от различни пациенти. Това ни послужи за потвърждаване в човешки проби на откритията, открити по-рано в експериментални лабораторни модели.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ФИБРОЗАТА НА ЧЕРНИЯ ЧАСТ И КАК СЕ НАСТОЯВА?

КОНЦЕПЦИЯ ЗА ЕПИГЕНЕТИЧНА РЕГЛАМЕНТА

Епигенетичната регулация е сравнително нова концепция. Ако отидем в голямата Уикипедия и потърсим „епигенетика“, първото нещо, което описва, е, че терминът идва от гръцкия епи, в или нататък - генетика. Терминът е измислен от Конрад Хал Уадингтън през 1942 г., за да се отнася до изследването на взаимодействията между гените и околната среда, които се срещат в организмите. Друго често използвано определение е това, което определя епигенетиката като всички механизми, които регулират експресията на гени, без да включват модификации в ДНК последователността. Въпреки че всички тези дефиниции вече ни помагат да разберем по-добре какво е епигенетика, за някой, който за първи път я слуша, обичам да казвам, че това е наборът от насоки или правила, с които четем нещо, което е написано. В случай на текст, тези насоки могат да бъдат начинът за четене на текста: отляво надясно или обратно, отгоре надолу или обратно, всички думи или пропускане на думи, повтарящи се фрази или пропускащи фрази и т.н. Текстът (символизиращ ДНК) ще остане същият, докато моделите на четене (епигенетични белези) ще доведат до промяна на съобщението при четене (в резултат на различна генна експресия).

Друг много важен аспект на епигенетиката, който трябва да се вземе предвид, е нейната динамичност. Той може да се промени бързо в отговор на външни стимули за клетките, което кара клетките да реагират по различен начин в зависимост от стимулите на околната среда, които получават.

КАКВИ ЕПИГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ ОТКРИХМЕ, КОИТО ВЪВЕЖДАМЕ В ЧЕРНЕНИЯ ФИБРОЗ?

В нашето проучване открихме, че епигенетичният комплекс, образуван от хистон метил трансфераза, G9a и ДНК метил трансфераза, DNMT1, играе решаваща роля за активирането на звездните клетки и за развитието на фиброгенезата в черния дроб. Вече беше известно, че тези клетки претърпяват силно препрограмиране на своята генна експресия, когато черният дроб е подложен на увреждане. Въпреки това, малко се знае за „ключовите епигенетични играчи“ в този процес. Трябва да се вземе предвид, че фиброзният черен дроб обикновено получава сигнали за увреждане, които влияят на фенотипа на звездните клетки чрез модифициране на тяхната генетична експресия. Както вече обясних, епигенетичните ензими играят ключова роля в този отговор на стимулите на околната среда, като тези, отговорни за модулирането на експресията на гени.

Нашата работа дава представа за нови ключови играчи в препрограмирането на звездни клетки на черния дроб. Освен това, това ни позволи да покажем, че тези клетки се подлагат на силно метаболитно препрограмиране в отговор на фиброгенни стимули чрез стимулация на тези епигенетични модификатори. Препрограмирането на метаболизма на тези клетки е съвсем нова концепция, за която в момента се знае малко. Успяхме да забележим, че G9a и DNMT1, в лицето на профиброгенни стимули, освен че участват в регулирането на експресията на гените на фиброзна и извънклетъчна матрица, участват в регулирането на експресията на гени в гликолизата/глюконеогенезата пътеки и клонове. И двата процеса изглежда протичат координирано.

От друга страна, ние разработихме лекарство, което може да блокира и двата (ние го наричаме двоен инхибитор) aG9a и DNMT1. И ние показахме, че употребата на това лекарство има мощен антифибротичен ефект във всички експериментални модели, които сме тествали. Важно е да се подчертае, че сред използваните от нас модели откриваме човешка чернодробна тъкан, подложена на профиброгенни стимули в продължение на дни. Този експеримент даде много обещаващи резултати, тъй като наблюдавахме същите антифибротични ефекти върху проби от човешки черен дроб, които преди това наблюдавахме в клетки и при животински модели. Много важен аспект на лекарствата е, че освен че имат очакван ефект, те нямат токсичност, тъй като в противен случай не бихме могли да ги използваме. Този експеримент с човешки черен дроб потвърди, че нашето лекарство не е токсично.

В обобщение, ние идентифицирахме нови епигенетични ензими, които играят важна роля в развитието на чернодробна фиброза и демонстрирахме, че тяхното фармакологично инхибиране може да забави прогресията на това заболяване. Ние също така предоставихме доказателства за ролята на метаболитното препрограмиране в чернодробната фиброгенеза и как може да се манипулира на епигенетично ниво, за да се обърне процеса.

КАК МОГАТ ДА ВЪЗДЕЙСТВАТ КОНСТАТАЦИИТЕ НА КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА?

Днес е спешно необходимо разработването на ефективни антифиброзни терапии, за да се облекчат опустошителните ефекти на хроничните чернодробни заболявания, чиято честота нараства в нашето общество. В нашата работа ние описахме нов терапевтичен подход за лечение на чернодробна фиброза с помощта на епигенетични лекарства. Освен това е много вероятно тези открития за чернодробната фиброза да бъдат екстраполирани в други органи, които също страдат от тази патология, като например белия дроб или бъбреците.