МАДРИД, 20 (РОПА ПРЕС)

човешкото

Затлъстяването е едно от най-големите предизвикателства за общественото здраве на 21-ви век, засягащо над 500 милиона души по целия свят, струващо поне 200 милиарда долара всяка година само в САЩ и потенциално допринасящо за здравословни разстройства. Смъртни случаи като сърдечно-съдови заболявания, тип 2 диабет и рак. Сега изследователите са открили нови улики за генетичния му произход.

Чрез анализ на клетъчните вериги, които са в основата на най-силната генетична асоциация със затлъстяването, ново проучване, ръководено от изследователи от Масачузетския технологичен институт (MIT) и Харвардския университет по медицина, САЩ, и публикува тази сряда в „New England Journal“ на медицината ", разкрива нов път, който контролира човешкия метаболизъм, който кара адипоцитите или мастните клетки да съхраняват или изгарят мазнини.

„Затлъстяването традиционно се разглежда като резултат от дисбаланс между количеството храна, която ядем и колко упражнения правим, но тази гледна точка игнорира приноса на генетиката в метаболизма на всеки индивид", казва главният автор на това произведение, Манолис Келис, професор по компютърни науки и член на Лабораторията по компютърни науки и изкуствен интелект (CSAIL) на MIT и Института Broad.

Най-силната връзка със затлъстяването се намира в регион на гена, известен като "FTO", който е център на интензивен контрол от откриването му през 2007 г. Въпреки това, предишни проучвания не успяха да намерят механизъм, който да обясни как разликите в генетиката в този регион водят до затлъстяване.

„Много изследвания се опитаха да свържат региона на FTO с мозъчните вериги, които контролират апетита или склонността към упражнения“, казва първият автор Мелина Клаусницър, гостуващ професор в CSAIL и професор по медицина в „Beth Israel Deaconess Medical Center“ и училището в Харвард. Лекарство. "Нашите резултати показват, че асоциираният със затлъстяването регион действа главно в адипоцитни клетки-предшественици по независим от мозъка начин", обяснява той.

За да разпознаят клетъчните типове, където регионът, свързан със затлъстяването, може да действа, изследователите използваха анотации от геномни контролни превключватели в повече от 100 тъкани и клетъчни типове. По този начин те откриха доказателства за важна контролна команда в прогениторните клетки на човешките адипоцити, което предполага, че генетичните различия могат да повлияят на функционирането на човешките мастни запаси.

За да проучат ефектите от генетичните различия в адипоцитите, учените събраха проби от мастна тъкан от здрави европейци, които носят версията за региона, свързана с риск или несвързана с риск от затлъстяване. По този начин те видяха, че рисковата версия активира важен контролен регион в адипоцитните прогениторни клетки, което води до два отдалечени гена, Irx3 и Irx5.

Чрез експерименти те показаха, че Irx3 и Irx5 действат като главни контролери на процес, известен като термогенеза, с който адипоцитите разсейват енергията под формата на топлина, вместо да я съхраняват като мазнина. Термогенезата може да бъде предизвикана от упражнения, диета или излагане на студ и се проявява както при богати на митохондрии кафяви адипоцити, свързани с развитието на мускулите, така и при бежови адипоцити, свързани с акумулиращи енергия бели адипоцити.

„Първите изследвания на термогенезата се фокусираха главно върху кафявата мазнина, която играе важна роля при мишките, но на практика не съществува при възрастни хора“, отбелязва Клаусницър. „Вместо това този нов път контролира термогенезата в най-богатите запаси от бяла мазнина и генетичната му връзка със затлъстяването показва, че влияе върху глобалния енергиен баланс при хората“, добавя той.

Изследователите прогнозират, че единична нуклеотидна генетична разлика е отговорна за асоциацията на затлъстяването. При рискови индивиди тимин (Т) се заменя с цитозин (С) нуклеобаза, която нарушава репресията на контролната област и включва Irx3 и Irx5. След това се спира термогенезата, което води до натрупване на липиди и в крайна сметка затлъстяване.

Чрез редактиране на единична нуклеотидна позиция, използвайки системата CRISPR/Cas9, технология, която позволява на изследователите да правят точни промени в ДНК последователността, учените успяха да превключват между тънки и затлъстели белези в човешките преадипоцити. Преминаването от С на Т при рискови индивиди деактивира Irx3 и Irx5, възстановява термогенезата до нерискови нива и изключва гените за съхранение на липиди.

„Познаването на причинно-следствения вариант, залегнал в асоциацията на затлъстяването, може да позволи соматично редактиране на генома като терапевтичен път за лица, носещи алела на риска“, прогнозира Келис. "Но Най-важното е, че непокритите клетъчни вериги могат да сигнализират за метаболитен главен превключвател както за рискови, така и за нерискови индивиди., като средство за противодействие на околната среда, начина на живот или генетиката, които допринасят за затлъстяването ", добавя той.

МАНИПУЛИРАТЕ ПЪТЯ ЗА НАМАЛЯВАНЕ НА ТЕГЛОТО

Изследователи демонстрира, че този нов път може да бъде манипулиран, за да се обърнат подписите на затлъстяването както в човешки клетки, така и в мишки. В първичните мастни клетки на индивиди с или без риск, променяйки експресията на Irx3 или Irx5, размениха функциите на белите адипоцити за съхранение на енергия и функциите на бежовите адипоцити за изгаряне на енергия.

По подобен начин, потискането на Irx3 в адипоцитите на мишките доведе до драстични промени в енергийния баланс в цялото тяло, причинявайки намаляване на телесното тегло и основните запаси от мазнини, и пълна устойчивост на високо хранене.

„Чрез манипулиране на този нов път бихме могли да превключваме между програми за съхранение и разсейване на енергия на клетъчно и телесно ниво, осигурявайки нова надежда за лечение на затлъстяването“, казва Келис.

Изследователите установяват сътрудничество в академичните среди и индустрията, за да превърнат своите открития в терапия за затлъстяване. Те също използват своя подход като модел, за да разберат веригите на други региони, свързани с болести в човешкия геном.