Испанската асоциация по педиатрия има за една от основните си цели разпространението на строга и актуална научна информация за различните области на педиатрията. Anales de Pediatría е органът за научно изразяване на асоциацията и представлява превозното средство, чрез което сътрудниците комуникират. Той публикува оригинални трудове за клинични изследвания в педиатрията от Испания и страни от Латинска Америка, както и преглед на статии, изготвени от най-добрите специалисти във всяка специалност, годишните съобщения на конгреса и протоколите на Асоциацията, както и ръководства за действие, изготвени от различните общества/Специализирани Секции, интегрирани в Испанската асоциация по педиатрия. Списанието, еталон за испаноезичната педиатрия, е индексирано в най-важните международни бази данни: Index Medicus/Medline, EMBASE/Excerpta Medica и Index Médico Español.

челото

Индексирано в:

Index Medicus/Medline IBECS, IME, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклад за цитиране на списания, Embase/Excerpta, Medica

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Целиакия (CD) е дефинирана за първи път на конгреса, проведен от ESPGHAN в Интерлакен през 1969 г., и впоследствие е публикувана през 1970 г. 1. Установено е, че това е заболяване на проксималното тънко черво, което се характеризира с анормална чревна лигавица, свързана с постоянна непоносимост към глутен. Оттеглянето му от диетата води до клинична и патологична ремисия. Това определение може да бъде направено от поредица от предишни открития, които преминават от установяването на ролята на глутена от Dicke през 1950 г. 2 до произведенията на Sakula и Shiner, които потвърждават вилозна атрофия при болест 3, и тези на Rubin et al., кой е направил глутена отговорен за хистологичната лезия 4. По-късно болестта става по-известна и се установява нейният семеен характер и генетичната основа се добавя към дефиницията през 70-те години 5-7 .

На конгреса на ESPGHAN през 1989 г., проведен в Будапеща, бяха прегледани диагностичните критерии и беше договорено ново диагностично ръководство за CD 8, в което бяха установени 2 задължителни критерия: констатацията на атрофия на чревните вили с хиперплазия на криптата, докато пациентът е на диета, съдържаща глутен, и пълна клинична ремисия след отстраняване на глутена от диетата. Класическата диагностична система, с 3-те биопсии, беше отнесена към деца под 2-годишна възраст, до неясни първоначални симптоми и до случаи, при които чревната биопсия не беше адекватна. Тези насоки вече споменават серологията, като се има предвид, че откриването на анти-трансглутаминазни антитела от клас IgA (IgA anti-TG2) и анти-ендомизиални антитела (EMA) по време на диагностицирането и тяхното изчезване, докато пациентът получава диета без глутен, увеличава тежестта на диагностиката. В асимптоматични случаи е било задължително да се извърши втора биопсия, когато пациентът е бил на безглутенова диета в продължение на поне 2 години, тъй като това е единственият начин да се покаже връзката между чревното увреждане и приема на глутен.

През тези повече от 40 години ние научаваме за особеностите на това заболяване чрез установяване на твърди диагностични критерии, които позволяват то да бъде добре диференцирано от други процеси, които биха могли да имат подобни клинични и патологични прояви (хронична диария, други синдроми на малабсорбция и др. ). През последните 20 години възприемането на CD премина от рядка ентеропатия до много често срещано полиорганно заболяване със силно генетично предразположение 9 .

Наскоро ESPGHAN 10, с оглед на новите знания, установи нови диагностични насоки. Първото нещо, което е направил, е да предефинира болестта: «CD е имунно медиирано системно заболяване, причинено от глутен и свързаните с него проламини, при генетично чувствителни индивиди и се характеризира с наличието на променлива комбинация от: клинични прояви в зависимост от глутен, CD-специфични антитела, HLA DQ2 или DQ8 хаплотипове и ентеропатия ».

С тази нова дефиниция хистологичната лезия вече не е „златният стандарт“ на диагнозата, превръщайки се в експерт по CD, който познава добре клиниката, имунологията, генетиката и патологичната анатомия, което му позволява да издава правилна клинична преценка. Тези насоки позволяват за първи път да се избегне чревна биопсия в някои специфични ситуации, процедура, която досега беше абсолютно необходима за потвърждаване на диагнозата.

Най-специфичните лабораторни тестове, използвани при диагностицирането и оценката на CD, са определянето в кръвта на анти-трансглутаминазните антитела на тъканите или както сега се предпочита да ги наричаме: анти-TG2 антитела и на ЕМА. Антителата към дезамидираните глиадинови пептиди (анти-DGP) също са сравнително специфични. Последните са особено полезни при деца под 2-годишна възраст и при съмнителни случаи. При тълкуване на резултатите от серологията трябва да се вземат предвид серумните нива на IgA, консумацията на глиадин, възрастта на пациента и употребата на имуносупресори. При лица с нормален серумен IgA серологията на клас IgA трябва да бъде първо съображение. В случаите с IgA дефицит трябва да се оценят антитела от клас IgG.

В момента имаме бързи тестове за откриване на антитела с помощта на ленти с реагенти, които могат да се използват в точката на контакт с пациента. Има тестове, които откриват антитела срещу TG2 и тестове за анти-DGP. Неговата чувствителност и специфичност са доста сходни с тези, извършвани в лабораторията. Тези тестове са по-малко надеждни, ако се извършват от необучени или неспециалисти. Освен това те не ни позволяват да определим количествено нивата на антитела като серумни имуноанализи. Бързите тестове не са предназначени да заменят традиционните лабораторни тестове, за да дадат окончателна диагноза, но могат да бъдат използвани за първоначална оценка 10 .

Проучването HLA е полезно за изключване на CD, особено ако HLA DQ2 или DQ8 отсъстват. Тези тестове са полезни в съмнителни случаи, за да дадат сила на диагнозата, а при асимптоматични пациенти, принадлежащи към рискови групи, да се изберат тези, при които са необходими други диагностични тестове.

Промените в чревната архитектура, които откриваме в CD, могат да варират между различните нива на разграждане и не са специфични за това заболяване, тъй като могат да бъдат открити в други ентеропатии. Лезиите имат неравен характер и при някои пациенти се появяват само в луковицата на дванадесетопръстника. Тези характеристики накараха ESPGHAN в новите си насоки да препоръча множество биопсии, поне 5 и една от тях в луковица, по време на ендоскопия на горната част на стомашно-чревния тракт. Много е важно да се вземе предвид ориентацията на пробата и характеристиките на ворсите. Хистологичната оценка трябва да се извършва съгласно критериите на Марш-Оберхубер 11 .

Насоките на ESPGHAN предоставят препоръки относно диагностичния подход за някои специфични подгрупи пациенти. При тези със специфична отрицателна серология на CD, но с тежки симптоми и силно подозрение за CD, трябва да се направи HLA и чревна биопсия. Ако хистологията разкрие ентеропатия, но HLA DQ2 или DQ8 не е налице, диагнозата на CD е малко вероятно.

При пациенти със симптоми, предполагащи CD и с високи титри на антитела срещу TG2 (> 10 пъти над нормалната стойност), може да се избегне чревна биопсия, ако HLA и EMA, извършени върху различна проба, са положителни.

При лица, принадлежащи към групи, изложени на риск от CD, определянето на HLA представлява първата линия на разследване, за да се изберат тези, които се нуждаят от допълнително разследване. При пациенти с DQ2 или DQ8 трябва да се направи специфична CD серология и, ако е положителна, ще се направи ендоскопия с чревни биопсии, за да се установи окончателната диагноза.

Диета без глутен трябва да се установи само след потвърждаване на диагнозата, тъй като тя може да промени серологичните и хистологичните резултати. Според новите насоки, симптоматичните пациенти, които не реагират на безглутенова диета и тези със съмнителна диагноза, може да изискват допълнителни изследвания, които включват предизвикателства на глутен и нови биопсии.

Постигнат е значителен напредък в различни области на CD, като генетика, и се разработват обещаващи терапевтични и превантивни стратегии за намиране на алтернатива на безглутеновата диета.

Чувствителността към CD се влияе значително от генетични фактори, както се предполага от високата фамилна агрегация и от факта, че приблизително 75% от монозиготните близнаци съответстват на заболяването. Скоростта на съвпадение между идентични HLA братя и сестри е приблизително 30%, което показва, че значителна част от генетичната чувствителност идва от HLA региона на хромозома 6. Всъщност са необходими някои рискови алели - HLA-DQA1 и HLA -DQB1 -, но не са достатъчни, за развитието на болестта. Приблизително 95% от пациентите с целиакия изразяват HLA-DQ2, докато само 30% от общата популация го прави; останалите 5% от пациентите изразяват HLA-DQ8 12 .

Добре известната роля на HLA-DQ хетеродимера е да представя глутенови пептиди на CD4 + Т клетки чрез активиране на възпалителния отговор в червата. Алеите HLA са отговорни за 40% от глобалния генетичен риск за CD; останалите 60% от генетичната чувствителност са резултат от неизвестен брой не-HLA гени, всеки от които допринася за някакъв ефект.

Единственото прието в момента лечение на CD е избягването на приема на глутен през целия живот, което гарантира липсата на усложнения, произтичащи от заболяването. Глутеновият праг, който се счита за безопасен за пациенти с CD, е приблизително 10 mg/ден.

Безглутеновата диета не представлява проблем от хранителна гледна точка, тъй като изключването й от диетата не води до никакъв хранителен дефицит. Безглутеновата диета наистина води до усложнение в развитието на социалния живот за целиакия и намаляване на разнообразието от храни, които ядат. Основната трудност за тях да се придържат стриктно към безглутеновата диета е, че зърнените брашна се използват широко в хранителната индустрия и присъстват в множество хранителни продукти. Освен това етикетирането на тези продукти е лошо в много страни.

Тези причини обясняват защо целиаките са редовно изложени на замърсяване с глутен в храната и напитките, които консумират. Ето защо е от съществено значение да бъдете мотивирани стриктно да спазвате безглутенова диета. Малките деца са по-добре адаптирани към диетата и ако са образовани в този смисъл, дългосрочният резултат е великолепен. Очевидно пациентите, които страдат от тежки симптоми след поглъщане на глутен, които са малко, стриктно се придържат към диетата, за да ги избегнат. В обобщение, безглутеновата диета е предизвикателство за пациента с целиакия и мотивацията да се придържа към тази диета е основно свързана с възрастта и тежестта на симптомите.

Многобройните нарушения на диетата, които правят възрастните и, защо да не го кажат, много юноши, доведоха до създаването на алтернативи на диетичното лечение, които могат да действат в комбинация с диета без глутен и по този начин да подобрят качеството на живот на пациентите с целиакия . Предложени са различни терапевтични стратегии и в бъдеще биха могли да бъдат разработени повече въз основа на съвременните познания за патогенезата на заболяването. Това обаче е затруднено от липсата на подходящ животински модел за CD, където ефикасността им може да бъде надеждно проверена.

Новите терапевтични стратегии трябва да бъдат насочени към промяна на токсичния глутен в зърнените култури за нетоксичен от трансгенен произход, върху който вече се работи 17, или към промяна на реакцията на организма към глутена. По отношение на последното могат да се дадат няколко подхода. От една страна, използване на съществуващи генерични лекарства, които биха могли да намерят нов потенциал в лечението на CD, и от друга, изследване на нови лекарства, 18 в някои от които вече е постигнат напредък в тяхното проучване и изпитванията започват клинични.

Повечето от токсичните пептиди в глутена са силно устойчиви на протеолиза, тъй като стомашните и панкреатичните ендопротеази, както и ензимите на ръба на четката, не са в състояние да ги разцепят. Въз основа на това наблюдение е предложено потенциално лечение с екзогенни протеази, което може да ускори детоксикацията на глутена чрез хидролизата му, тъй като когато хидролизират глутеновите пептиди, те губят способността да стимулират чревната имунна система и да увреждат червата. Две глутенази се тестват във фаза II клинични изпитвания (ALV003 и AN-PEP) и показват някои обнадеждаващи резултати 19, въпреки че трябва да се оцени точното количество глутен, което може да бъде неутрализирано от доза от лекарството 20. Полимерите, способни да изолират глутена, също са тествани като възможна алтернативна стратегия за блокиране на токсичните му ефекти в тънките черва. Един от тези полимери, P (HEMA-co-SS), е показал както в експериментите in vitro, така и in vivo, че може да се свърже с глутеновите пептиди и да намали тяхната токсичност 21 .

Друга възможна терапевтична стратегия за лечение на CD е намаляване на чревната пропускливост, което е доказано по-голямо при пациенти с това заболяване. Зонулинът е протеин, който участва в стегнатите връзки между клетките в стената на храносмилателния тракт. Той е свръхекспресиран в червата на пациенти с CD в сравнение със здрави контроли и е доказано, че серумните нива корелират с повишената чревна пропускливост. ALBA Therapeutics разработва антагонист на зонулиновия рецептор, AT-1001 (лоразатид), който в момента е във фаза II клинични изпитвания 22. Чревната пропускливост, индуцирана от поглъщането на глутен, може също да бъде намалена чрез селективното инхибиране на RhoA или ROCK (Rho-киназа), 2 известни молекули, които са от значение за регулирането на структурата на стегнатите връзки 23 .

Друга тактика би била използването на инхибитори на TG2, като се има предвид патогенната роля на този ензим в CD. Един или повече от тези инхибитори могат да бъдат оценени в близко бъдеще 24 .

Индуцирането на толерантност към глутен при пациенти с CD чрез десенсибилизация на базата на пептиди би било друго възможно алтернативно лечение, подобно на предложеното за алергични разстройства. В съответствие с тази стратегия се изследва ваксина (Nexvax2 ®), която използва 3 глутенови пептида, за да индуцира "толерогенен" отговор при пациенти с целиакия с HLA DQ2. Досега той е показал ефикасност при HLA DQ2 трансгенни мишки с глутен чувствителни Т клетки. Резултатите обаче са предварителни и има някои свързани с глутен гастроинтестинални странични ефекти 18,23,24. Освен това, генетично модифицирана бактерия, Lactococcus lactis, е тествана в трансгенен модел на мишка и е предложена като алтернативна система за индуциране на толерогенни реакции на глутен 25 .

Въз основа на хигиенническата теория, изследователи от университета "Принц Аделаида" в Бризбейн, Австралия, постулират, че паразитът Necator americanus може да инхибира Th1 имунния отговор срещу глутен при целиакия, като индуцира Th2 отговор. Авторите са завършили проучване от фаза II, което са публикували като «резюме» 26. Резултатите са много предварителни и въпреки че изглежда, че имат някакъв благоприятен ефект, те не получават значителни разлики по отношение на контролната група.

Друг възможен терапевтичен подход за лечение на CD е да се избегне представянето на глутен чрез блокиране на HLA, въпреки че ефикасността му изглежда донякъде ограничена поради ниския афинитет на чувствителните към глутен Т клетки преди дезаминирането на този 27 .

В обобщение, алтернативните лечения на безглутенова диета се разработват предимно и все още са на години, преди да бъдат налични. Някои (например глутенази) могат да позволят случайна консумация на продукти, съдържащи глутен. Други, по-амбициозни стратегии се опитват да възстановят за постоянно имунологичния толеранс към глутена (напр. "Ваксини" на основата на пептид). И накрая, други терапии са насочени към пациенти, които не са устойчиви на безглутенова диета (например анти-IL-15); във втория случай потенциалните ползи трябва да надвишават риска.

В съответствие с тези наблюдения се предлага, че превенцията на чревни инфекции по време на ранна детска възраст чрез тактика на ваксинация или манипулиране на чревната микробиота чрез използване на пробиотици 39 може да представлява нови стратегии за предотвратяване на появата на болестта.

CD, както вече беше изразено от други автори 40, е безкрайна история.