Патофизиология на остър панкреатит
Патогенеза на остър панкреатит
Хорхе Иван Лизаразо Родригес (1)
(1) MD. Гастроентеролог Интернистка болница Universitario La Samaritana. Следдипломна преподавателка в Университет дел Росарио. Богота Колумбия.
Патофизиологията на острия панкреатит, независимо от различните етиологии, има като ранно събитие активирането в панкреатичния ацинус на панкреатичните ензими, които причиняват първоначалното увреждане на панкреатичните ацинарни клетки. Мащабът на увреждането на панкреаса определя тежестта на заболяването, а също и индуцирането на възпалителни и ендотелни реакции на местно и системно ниво, отговорни за усложненията и прогнозата на това заболяване.
Патофизиология, остър панкреатит, преглед.
В патогенезата на острия панкреатит, независимо от етиологията, активирането на панкреатичните ензими вътре в панкреатичния ацин е ранно събитие. Това причинява първоначално увреждане на ацинарните клетки на панкреаса. Нивото на нараняване на панкреаса определя тежестта на заболяването. Той също така определя дали се задействат локални и/или системни ендотелни възпалителни реакции. Тези реакции могат да причинят усложнения и са важни за прогнозата на това медицинско състояние.
Патофизиология, остър панкреатит, преглед.
Дата на получаване: 20-20-08/Приета дата: 20-20-08
С тази статия стартираме „Програмата за продължаващо медицинско образование“, инициатива на автора, която е стартирана от Редакционния комитет и има подкрепата на Съвета на директорите на Колумбийската асоциация по гастроентерология. Във всеки брой ще имаме избрана тема, която ще бъде разгледана задълбочено и обобщена с дидактически подход. В портала на Асоциацията www.gastrocol.org читателят ще намери въпросник за оценка, с въпроси, пряко свързани с публикувания текст.
Панкреасът е ретроперитонеален орган с екзокринни и ендокринни функции, по-голямата част от жлезата има екзокринни функции, 80% от клетките са ацинарни и само 2% са островчета на Лангерхансови клетки. Тежи 100 грама и произвежда 500 куб. См панкреатичен сок, съставен от вода, електролити и храносмилателни ензими дневно. Панкреасът има три общи физиологични функции:
да се. Неутрализирайте стомашната киселина, която влиза в дванадесетопръстника
б. Синтезират и отделят храносмилателни ензими
° С. Освобождават хормони с метаболитни функции.
В този преглед синтезът и ензимната секреция и връзката му с развитието на остър панкреатит ще бъдат задълбочени (1-5).
СИНТЕЗ И СЕКРЕТИРАНЕ НА ПАНКРЕАТИЧНИ ЕНЗИМИ
Панкреатичният ацинус е съставен от 20 до 50 ацинарни клетки, подредени в пирамидална форма. При нормални условия ацинарните клетки синтезират панкреатични ензими в полизоми, които след това се прехвърлят в грубия ендоплазмен ретикулум и апарата на Голджи, по-късно те се съхраняват под формата на гранули на зимоген и се секретират чрез екзоцитоза в дукталната система (Фигура 1), така че дотолкова, че лизозомните хидролази след синтеза се намират отделно от зимогените в лизозомите (4).
Фигура 1. Екзоцитоза в ацинарни клетки
Панкреатичната секреция на храносмилателни ензими се контролира от нервната и хормоналната системи, дванадесетопръстникът е основният чувствителен орган за панкреатична секреция.
Екзокринната панкреатична секреция се появява непрекъснато както в междучревната фаза (на гладно), което е приблизително 20% от максималната секреция, така и в храносмилателната фаза с нейните три основни компонента (главна, стомашна и чревна); от тях, в чревната фаза, производството е най-високо, особено поради освобождаването на холецистокинин (CCK) от дуоденалните клетки в отговор на някои аминокиселини (фенилаланин, метионин и валин) и мастни киселини в храната. След като този стимул престане, има контрол на обратната връзка на панкреатичната секреция. Контролът на секрецията се произвежда чрез инхибиране на два пептида, наречени CCK освобождаващ пептид (PLCCK), произведен в чревни клетки и надзорния пептид (PS) от панкреатичен произход, които имат способността да стимулират освобождаването на CCK, тези пептиди впоследствие се разграждат от панкреатични протеази (трипсин, химотрипсин и еластаза) в чревния лумен (1-5).
В периоди на гладно малките количества протеази в чревния лумен разграждат повечето от тези пептиди, оставяйки само много нисък стимул за постоянна базална стимулация; След прием на храна, диетичните протеини се нуждаят от панкреатични протеази за храносмилане и следователно концентрацията на свободни протеази за разграждането на тези пептиди намалява, така че те да останат неразградени и да стимулират освобождаването на CCK. След като храната се усвои отново, концентрациите на остатъчни протеази, които разграждат тези пептиди, се увеличават и по този начин стимулът за панкреатична ензимна секреция намалява (5) (Фигура 2).
Фигура 2. Активиране на панкреатичните ензими чрез четка гранична ентерокиназа.
Ензимите на панкреаса, които достигат до дванадесетопръстника в активна форма, са липаза и амилаза, останалите ензими се секретират в неактивна форма под формата на зимоген, когато достигнат до дванадесетопръстника ентерокиназният ензим, присъстващ в границата на четката, активира трипсиноген до трипсин. Трипсинът активира останалите зимогени до техните активни форми (1, 5) (Фигура 3).
Фигура 3. Механизми на регулиране на ензимната секреция от панкреаса.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ОСТРИЯ ПАНКРЕАТИТ
При нормални условия панкреасните ензими се активират в лумена на дванадесетопръстника; Има няколко механизма, които предпазват от ензимното активиране в панкреаса, предотвратявайки неговото активиране в панкреаса, причинявайки панкреатит; тези механизми са:
Ензимите се съхраняват като зимогенни гранули
Ензимите се секретират в неактивна форма
Ензимът, който активира зимогените, се намира извън панкреаса (дуоденална ентерокиназа)
Ацинарните клетки произвеждат трипсинови инхибитори като инхибитора на серин протеазата Kazal тип 1 (SPINK1)
Градиентът на налягането благоприятства потока на панкреатичния сок в дванадесетопръстника
Ниски концентрации на вътреклетъчен йонизиран калций.
АКТИВИРАНЕ НА ПАНКРЕАТИЧНИ ЕНЗИМИ
Експериментални проучвания са установили, че блокирането на ензимната секреция и активирането на трипсиноген и други зимогени са събития, които се откриват рано до 10 минути след началото на панкреатита, което категорично предполага, че това е първоначалното събитие, а не резултатът от него. . В допълнение към активирането на зимогени, те трябва да останат в ацинарните клетки, след като бъдат активирани, за да инициират увреждане на клетките.
Предложени са няколко теории за интраацинарното активиране на зимогени:
Хипотеза за колокализация: тя гласи, че първоначалното събитие е блокирането на екскрецията на зимогени. Поради факта, че синтезът е непрекъснат, когато екскрецията му е блокирана, има прогресивно натрупване на зимогени, което накрая води до сближаване и сливане между зимогенните гранули и лизозомните ензими в процес, наречен колокализация, това води до лизозомните ензими като катепсин В активира зимогени до трипсин (3, 4). Този ензим инициира увреждане на ацинар на панкреаса. Задържането на зимогенни гранули вероятно се дължи на промяна в мрежата от актинови нишки, които улесняват секреторните функции. Друга хипотеза предполага, че инхибирането на секрецията се дължи на промяна в процесите на секреция, свързани с протеини, наречени SNARE, разположени в клетъчната мембрана (3).
Други хипотези, различни от колокализацията на зимогени, включват тяхното активиране от полиморфноядрените неутрофили, а друга също предполага, че повишаването на вътреклетъчния калций е първоначалното събитие при активирането на зимогените. В момента има доказателства, че повишеният вътреклетъчен калций е необходим, но недостатъчен за активиране на трипсиноген и индуциране на панкреатит.
ВЪТРЕШНОКЛЕЙНИ ЗАЩИТНИ ФАКТОРИ
Съществува семейство протеини, които предпазват клетката от възпалителни и токсични медиатори, те се наричат протеини на топлинен шок, тези протеини се синтезират в условия на клетъчен стрес, установено е, че два протеина (HSP27 и HPS70) са увеличени в моделите на панкреатит се предполага, че тези протеини могат да отслабят феномена на колокализация и да предотвратят вътреклетъчното повишаване на калция, необходимо за активирането на зимогени, намалявайки тежестта на панкреатита (3).
Друг защитен механизъм е алфа 1 антипротеазата, която улавя протеази и ги прехвърля в алфа 2 макроглобулин, който е основният протеин на циркулиращия протеазен инхибитор. В случай на масово освобождаване на протеази, тази система се насища и не може да ги деактивира (4).
ВЪЗПАЛИТЕЛНИ РЕАКЦИИ ПРИ ОСТРИ ПАНКРЕАТИТ
Първоначалното увреждане на ацинарните клетки на панкреаса индуцира синтеза и освобождаването на цитокини, които увеличават набирането на неутрофили и макрофаги, което от своя страна увеличава нараняването на панкреаса и увеличава производството на противовъзпалителни вещества като фактор на туморна некроза алфа и интерлевкини (IL 1, IL2, IL6).
От тези цитокини IL 6 е един от най-добре проучените и се характеризира като индуктор на реагента с остра фаза.Тези медиатори са отговорни и за системния възпалителен отговор и усложнения като синдром на остър респираторен дистрес (ARDS) при възрастни, свързани с повишена ранна смърт при панкреатит, напротив, стимулирането на интерлевкин 10 има противовъзпалителен ефект.
Също така е проучено дали освобождаването на панкреатични ензими е свързано със системния възпалителен компромис, само очевидно еластазата в експериментални проучвания е свързана като причина за белодробно увреждане, вероятно защото увеличава производството на цитокини.
В експериментални модели е установено, че интрапанкреатичната нервна система се стимулира да отделя вещество Р и пептида, свързани с гена на калцитонин (CGPR), които увеличават съдовата пропускливост и възпаление.
Установени са съдови промени както в големи съдове, така и в микроциркулацията по време на остър панкреатит. Ангиографските проучвания показват висока честота на вазоспазъм при тежък панкреатит и връзката между областите на некроза и местата на вазоспазъм. Установени са и промени в микроциркулацията, свързани с панкреатичната некроза. Фактори, свързани с микроциркулаторния компромис, са вещество р, ендотелин 1 и азотен оксид синтаза.
Ендотелната активация допълнително улеснява миграцията на левкоцитите и увеличава освобождаването на възпалителни вещества.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА КЛЕТЧАТА СМЪРТ ПРИ ОСТРИ ПАНКРЕАТИТ
Панкреатичната некроза е един от най-важните фактори като прогностичен предиктор при остър панкреатит. Изследванията са насочени към начини за предотвратяване или забавяне на некроза и по този начин да се избегне развитието на тежък панкреатит (Фигура 4).
Фигура 4. Механизми на клетъчна смърт при остър панкреатит
При остър панкреатит са идентифицирани два механизма на клетъчна смърт: апоптоза и некроза: апоптозата е известна още като програмирана клетъчна смърт, при физиологични условия контролира нормалната тъканна хемостаза, но при патологични състояния като остър панкреатит този тип може да настъпи и клетъчна смърт . Клетките, които инициират този процес, се разпознават и елиминират от макрофаги, процес, при който няма разграждане или освобождаване на клетъчното съдържание в извънклетъчното пространство, като по този начин се предизвиква минимално възпаление.
Апоптозата започва с активирането на цистеинови протеази, наречени каспази, които инициират промени на митохондриално ниво чрез промяна на клетъчната пропускливост чрез модификация на преходната пропускливост (PTP), за да се улесни освобождаването на цитохром С, важен фактор в това чрез. Освен това при апоптозата има умерено изчерпване на АТФ, произведен на митохондриално ниво.
Некрозата е вторият механизъм на клетъчна смърт при остър панкреатит, възниква изключително при патологични състояния и предизвиква тежка митохондриална дисфункция, разкъсване на плазмената мембрана и освобождаване на съставните части в извънклетъчното пространство. Свързва се с подчертан възпалителен отговор; при некроза има по-голяма митохондриална дисфункция, проявяваща се с по-голямо изчерпване на АТФ, други фактори, които регулират този вид клетъчна смърт включват:
PolyADP-рибозната полимераза (PARP), която се активира от разграждането на ДНК по време на клетъчно увреждане и нейното активиране използва АТФ, което увеличава нейното изчерпване.
Ядреният фактор KB (NF-kB) и фосфатидил инозитол 3 киназната система (PI-3), които могат да стимулират некроза чрез увеличаване на експресията на инхибитора на апоптозата (IAPs). В експериментални проучвания инхибирането на NF-kB и PI-3 може да благоприятства пътя на апоптоза, а не пътя на некрозата, с подобряване на тежестта на панкреатита.
При физиологични условия калцият се намира в ендопластичния ретикулум и се наблюдават само малки преходни увеличения на концентрацията му. При панкреатит се наблюдава повишаване на вътреклетъчните концентрации на свободен калций поради освобождаването му от ендоплазмения ретикулум, нарастващо постоянно, това причинява митохондриална дисфункция, водеща до клетъчна некроза.
И накрая, е доказано, че катепсин В, основният панкреатичен лизозомен ензим, допринася за панкреатичната некроза, вероятно чрез превръщането на трипсиноген в трипсин.
В обобщение, независимо от основната етиология, тежестта на панкреатита е свързана с големината на първоначалното увреждане на панкреаса ацинар и активирането на възпалителния и ендотелния отговор, който това увреждане генерира и което причинява локални увреждания като панкреатична некроза, образуване на псевдокисти и абсцеси и системно и белодробно участие чрез освобождаване на възпалителни медиатори в панкреаса или в други екстрапанкреатични органи като черния дроб.
1. Лоу МЕН. Структурата и функцията на панкреатичните ензими. Джонсънс, Алперс, Чистенен, Якобсън, Уолш, изд. Физиология на стомашно-чревния тракт. Том 2. 3-то издание. Raven Press 1994. стр. 1531-1542. [Връзки]
2. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Остър панкреатит. Lancet 2008; 371: 143-52. [Връзки]
3. Pandol SJ, Saluja AK, Imrie CW, Banks PA. Остър панкреатит: Пейка до леглото. Гастроентерология 2007; 132: 1127-1151. [Връзки]
4. Sierra F, Torres D. Остър панкреатит: клинично предложение, основано на „най-добрите“ налични доказателства (първа от 2 части). Rev Colomb Gastroenterol 1999; 14: 170-180. [Връзки]
5. Forsmark CE. Болести на панкреаса. В Wilcox CM, Ed. Програма за самообучение на храносмилателни заболявания [Връзки]
Цялото съдържание на това списание, освен ако не е отбелязано друго, е лицензирано под лиценз Creative Commons Attribution