Ахмед ахтер

1 От отдел по гастроентерология и хепатология, Медисън, Уисконсин; Y.,

бъдещите

2 Катедра по медицина, Медисън, Уисконсин; Y.,

3 University of Wisconsin, School of Medicine and Public Health, Madison, WI; Y.,

Абхишек Пула

4 Медицински факултет на Университета Сейнт Джордж, Гренада, Британска Западна Индия,

Аднан Саид

1 От отдел по гастроентерология и хепатология, Медисън, Уисконсин; Y.,

2 Катедра по медицина, Медисън, Уисконсин; Y.,

3 University of Wisconsin, School of Medicine and Public Health, Madison, WI; Y.,

Свързани данни

Съкращения

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) обхваща спектър от хистопатологични находки, вариращи от проста стеатоза до неалкохолен стеатохепатит (NASH) до цироза. В NASH, в допълнение към стеатозата, се наблюдава лобуларно възпаление и хидропична дегенерация на хепатоцити 1, 2. Разпространението на NAFLD в общата популация е приблизително 10-30%, процент, който се увеличава до 57-74% в затлъстелата популация, докато се смята, че 3% от общата популация и до 37% от хората с болестно затлъстяване имат NASH 3, 4, 5, 6, 7. Смята се, че в 20% от случаите NASH еволюира до цироза 8 .

NAFLD се появява по-често в контекста на метаболитен синдром 1. Смята се, че патогенезата на NASH е многофакторна, като инсулиновата резистентност и оксидативният стрес допринасят за увреждане на черния дроб. Като се има предвид тясната връзка между NAFLD, затлъстяването и метаболитния синдром, постигането на промяна в начина на живот и отслабването чрез диета и режим на физически упражнения са началната точка на цялата терапия за пациенти с NAFLD или NASH.

Дори при липса на явен диабет, много пациенти с NAFLD са резистентни към инсулин. Лекарства, които подобряват инсулиновата резистентност, като метформин, тиазолидинендиони (TZD) като розиглитазон и пиоглитазон и антиоксиданти като витамин Е, са изследвани в клинични проучвания, за да се определи тяхната ефективност при подобряване на антропометричните параметри и чернодробната хистология на пациенти с NASH. Настоящите фармакологични интервенции за NASH показват смесени индикации относно тяхната ефикасност. Тази статия предоставя кратък преглед на настоящата фармакотерапия за пациенти с NASH и възможните бъдещи лечения.

МЕТФОРМИН

Пилотни проучвания на употребата на метформин при NAFLD показват подобрение в концентрациите на чернодробните ензими и хистологията 4, 9. Отворено проучване на Bugianesi et al. 10 показват, че концентрациите на аминотрансфераза и чернодробната стеатоза при пациенти без диабет с NAFLD, които са получавали метформин в продължение на 12 месеца, са значително подобрени в сравнение с диетата самостоятелно. Garinis et al. 9 и Idilman et al. 4 демонстрира, че лечението на пациенти без диабет с метформин е свързано с подобряване или разрешаване на чернодробната стеатоза и концентрациите на аминотрансфераза в сравнение с техните изходни стойности. В това проучване 4 обаче се наблюдава, че хистологичното подобрение не достига статистическа значимост. Метформин значително подобрява метаболитните параметри, включително инсулинова резистентност, докато само диетата не постига това 9 .

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, при което пациенти с диабет с NAFLD са получавали лечение с метформин в продължение на 6 месеца, не показва значителни разлики между групите в концентрациите на чернодробна аминотрансфераза, чернодробна стеатоза или инсулинова резистентност. По същия начин други рандомизирани контролирани проучвания (RCT), които включват някои педиатрични и юношески пациенти, не успяват да демонстрират благоприятен ефект на метформин при лечението на NAFLD 11. Освен това, систематичният преглед на лечението с метформин в продължение на 6 до 12 месеца не показва значително подобрение в концентрациите на аминотрансфераза или хистологията в сравнение с промените в начина на живот 12. Поради тези противоречиви резултати, особено тези от по-големи проучвания, и несигурната дългосрочна ефикасност, метформин понастоящем не може да бъде препоръчан като специфично лекарство за лечение на NAFLD.

ТИАЗОЛИДИНЕДИОНИ

маса 1

Резултат за хистологична активност в LA NAFLD

Патология Степен а
Стеатоза 33% - 66% (2)> 66% (3)
Лобуларно възпалениеБез прожектори (0) 4 крушки/200 × (3)
Балонна дегенерация на хепатоцитиОтсъства (0)Редки или оскъдни (1)Изобилен (2)

В проучване на пациенти с диабет с NASH, лекувани с пиоглитазон в продължение на 6 месеца, беше изследвана връзката между инсулиновата резистентност на мастната тъкан (IR - адипо) и хистологията на черния дроб. В сравнение с плацебо, при пациенти с NASH, лекувани с пиоглитазон, се наблюдава значително намаляване на концентрациите на IR - адипо, което е тясно свързано с подобряване на чернодробната хистология, по-специално в оценката на некроинфламацията и стеатозата, въпреки че не се наблюдава ефект върху фиброзата 15 .

В обобщение, в големи RCTs, TZDs са систематично свързани с подобрения в некровъзпалителните резултати (балонна дегенерация на хепатоцити, стеатоза и лобуларно възпаление), в сравнение с плацебо, докато фиброзата не се е подобрила 2, 15. В единственото изпитване „главата до главата“ пиоглитазон не превъзхожда витамин Е при подобряване на фиброзата и хидропната дегенерация на хепатоцитите и показва само пределно превъзходство по отношение на подобрението на стеатозата и лобуларното възпаление 2 .

Най-честите нежелани реакции от лечението с пиоглитазон са отоци и наддаване на тегло. При мета-анализ на пациенти с диабет тип 2 лечението с пиоглитазон е свързано с по-висока честота на застойна сърдечна недостатъчност в сравнение с контролната група 16. Освен това, хроничната му употреба е свързана със загуба на костна тъкан и рак на пикочния мехур 17. Употребата на друг TZD, розиглитазон, който е показал ефикасност, подобна на тази на пиоглитазон 18, е ограничена поради опасения относно връзката му с по-голям брой остри коронарни събития. 1, 19 .

Като признание за тези противоречиви доказателства за ефикасност и безопасност, насоките на Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD) от 2012 г. включват следната препоръка относно пиоглитазон:

Пиоглитазон може да се използва за лечение на стеатохепатит при пациенти с доказана биопсия NASH. Необходимо е обаче да се отбележи, че по-голямата част от пациентите, които са участвали в клинични изпитвания, изследващи употребата на пиоглитазон в NASH, не са били диабетици и безопасността и ефикасността на пиоглитазон не са установени при пациенти с NASH. (Мощност - 1, доказателства - B) 1

ВИТАМИН Е

В допълнение към инсулиновата резистентност, оксидативният стрес може да катализира прогресията на чернодробната стеатоза до NASH 20. В допълнение към споменатите по-рано инсулинови сенсибилизатори, витамин Е също е предложен като възможно лекарство за NASH поради неговите антиоксидантни свойства. Изследвания с витамин Е при пациенти с NASH показват понижени нива на аминотрансфераза и подобрения в хистологията на черния дроб, с изключение на фиброзата. В споменатия по-горе PIVENS RCT, пациенти без диабет с NASH са лекувани с 800 IU/ден витамин Е в продължение на 96 седмици, наблюдавайки статистически значимо подобрение на стеатозата, хепатоцелуларната хидропна дегенерация и лобуларното възпаление, без подобрение, наблюдавано фиброза 2. При тези пациенти общото NAS също е значително намалено в сравнение с плацебо. В допълнение към хистологичното подобрение, лечението с витамин Е също значително подобрява концентрациите на аминотрансфераза в сравнение с плацебо.

Настоящите проучвания с витамин Е са фокусирани основно върху лечението на пациенти без диабет с NASH и са необходими допълнителни данни за пациенти с диабет с NASH, за да се определи цялостната му ефективност. Както при другите лекарства, в NASH не са докладвани данни за тяхната дългосрочна безопасност и ефикасност. Ентусиазмът за употребата на витамин Е при NAFLD отслабва, тъй като последните данни показват повишен риск от рак на простатата, свързан с хронични добавки с витамин Е 21, а сърдечно-съдовата безопасност на този витамин все още е под въпрос 22. И все пак, за витамин Е, насоките на AASLD от 2012 г. посочват следното:

Витамин Е (а - токоферол), прилаган в доза от 800 IU дневно, подобрява чернодробната хистология при възрастни без диабет с доказана биопсия NASH и следователно трябва да се счита за първостепенно фармакологично лечение при тази популация пациенти. (Сила - 1, Качество - B) 1

Докато не са налични повече данни в подкрепа на ефикасността му, витамин Е не се препоръчва за лечение на NASH при пациенти с диабет, NAFLD при липса на чернодробна биопсия, NASH цироза или криптогенна цироза. (Сила - 1, Качество - C) 1

ОБЕТИКОЛОВА КИСЕЛИНА

ДРУГИ ЛЕКАРСТВА

През последните години се проучва и намеса с пробиотици, въпреки че липсата на RCT е ограничение. Кокранов преглед на две пилотни проучвания показа, че пробиотиците могат да подобрят чернодробната биохимия и да намалят маркерите на липидната пероксидация 25 .

Най-новите насоки на AASLD препоръчват използването на урсодезоксихолева киселина или омега-3 мастни киселини при специфичното лечение на NAFLD или NASH 1. Въпреки че наличните доказателства са недостатъчни, за да се препоръча употребата на 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим А редуктазни инхибитори („статини“) при лечението на NAFLD, тези лекарства не трябва да се отказват при пациенти с хиперхолестеролемия с едновременна NAFLD 1 .