натрупване

С това проучване те установяват причинно-следствена връзка между затлъстяването и диабета ...

-Това е разследване, което ни отне повече от три години работа и беше ръководено от д-р Фернандес-Веледо, съдиректор на групата. Тя се основава на нова хипотеза, която се опитва да свърже определени метаболитни промени с процесите, които предизвикват промените, които ще улеснят среда, благоприятна за развитието на инсулинова резистентност и, разбира се, захарен диабет. В тази конкретна работа е изследвано ненормалното натрупване на гликоген в основните компоненти на мастната тъкан, т.е. в адипоцитите и резидентните макрофаги. Винаги е трудно да се идентифицира без съмнение основната и основната причина за даден процес, особено в случай на затлъстяване и диабет, но в нашата работа ние се опитахме да възпроизведем условията, при които се намират адипоцити при пациенти със затлъстяване и ние са установили, че в тази ситуация има необичайно натрупване на гликоген, което причинява "неизправност" от този тип клетки.

-Какви са последиците от натрупването на гликоген извън естественото му място?

-Както при натрупването на липиди извън мастната тъкан (липотоксичност), необичайното натрупване на гликоген в тъкани, различни от мускулите или черния дроб, има неблагоприятни последици върху клетъчната функция. Този факт вече беше описан по-рано в невроните и епителните клетки на ретината. Нашата работа показва, че въпреки факта, че при нормални условия натрупването на гликоген в адипоцитите е практически незначително, тези клетки разполагат с всички ензимни механизми за синтезиране и натрупване на гликоген, така че ние смятаме, че по някакъв начин гликогенът в мастната тъкан трябва да има някои в момента неизвестна физиологична функция и вероятно много свързана с контрола на липидния метаболизъм. Въпреки че причината е неизвестна, адипоцитите на затлъстелите хора улавят повече глюкоза в базални условия и това се съхранява под формата на гликоген. Това необичайно натрупване на гликоген пряко влияе върху правилното функциониране на адипоцитите, поради което предлагаме съществуването на "гликогенотоксичност" при определени патологични ситуации, включително затлъстяване.

-Какво е значението на тази констатация?

-Същественото значение на това откритие се крие в ефекта, който това натрупване предизвиква върху мастната тъкан. Неговото прекомерно натрупване предизвиква поредица от промени, които благоприятстват среда, благоприятна за развитието на поредица от събития в мастната тъкан, които са описани като характерни за развитието на инсулинова резистентност и по-късно диабет тип 2. От този ненормален процес, мастната тъкан става по-провъзпалителна, което е основен елемент в последващото развитие на промените, които в крайна сметка представляват пациентите със затлъстяване и диабет тип 2. Идентифицирането на нови молекули или, където е подходящо, на ролята на метаболитите, които вече са известни, но не са идентифицирани в целевите тъкани на инсулиново действие, какъвто е случаят, отварят поле с потенциални терапевтични цели, насочени към предотвратяване на това натрупване като възможен нов елемент в лечението на диабет.

Ние обаче вярваме, че най-важното в случая е не толкова потенциалната употреба, колкото терапевтична цел, а концепцията, изведена от това наблюдение, в която се предлага наличието на неизправност в метаболитния механизъм на мастната тъкан като основен елемент на неговата дисфункция, преди появата на характерните промени, наблюдавани след започване на процеса на прекомерно и необичайно натрупване на мазнини в адипоцитите.

-Как това натрупване на гликоген влияе върху функционирането на мастната клетка?

-Ние проверихме, че необичайното натрупване на гликоген в адипоцитите засяга главно неговата ендокринна функция, насърчавайки секрецията на провъзпалителни цитокини и адипокини. Освен това, това натрупване на гликоген, което наблюдаваме в мастната тъкан на пациенти със затлъстяване, се открива и в макрофагите, пребиваващи в тази тъкан. Всъщност това натрупване на гликоген благоприятства фенотипа на провъзпалителните макрофаги от тип М1. Вземайки предвид резултатите, получени от това проучване, ние предлагаме модел, при който адипоцитите на затлъстелите хора биха представили променен енергиен сензор, който би причинил необичайно натрупване на енергийни резерви под формата на гликоген. Тази метаболитна дисфункция на адипоцитите би била основната причина за провъзпалителната среда, характерна за затлъстяването и пряко свързана с инсулиновата резистентност и развитието на диабет.

-Може ли тази констатация да се приложи при проектирането на нови лечения в краткосрочен или средносрочен план?

-Много е трудно тези резултати да се превърнат в краткосрочно или средносрочно терапевтично действие. За съжаление метаболизмът на различни тъкани за една и съща молекула, дори в контекста на едно и също заболяване, може да бъде много различен в зависимост от типа на клетката. Това означава, че лечението на процес на излишно натрупване на определена молекула може да бъде полезно в една тъкан, но вредно в друга. Засега нямаме инструменти, които могат да насочват действие от този тип само към клетките на мастната тъкан, без да засягат други тъкани, върху които действието му може да бъде противоположно на желаните ефекти.

Вярно е обаче, че всички изследвания, които предоставят нови улики за патофизиологичните механизми на заболяването, отварят нови перспективи в ориентацията и дизайна на нови изследвания, които рано или късно в крайна сметка стигат до леглото по ефективен начин, в този случай, за борба със затлъстяването и диабета.

-Какви са следните изследователски предизвикателства, произтичащи от тази констатация?

-Тази работа, както вече коментирахме, разкрива вълнуващо поле чрез въвеждане на нови елементи сред протагонистите на промените, наблюдавани при затлъстяване и инсулинова резистентност. Много е малко вероятно при тези многофакторни заболявания да има един елемент, отговорен за появата им. Дори е трудно да се мисли, че ще намерим ключа към тези патологии, като изследваме само молекула или частичен аспект от нейната патогенеза, в контекста на тях. Тези заболявания са сложни по своя външен вид и е необходимо да се организира цял набор от елементи, които сами по себе си не са достатъчни, но е необходимо те да се намесят заедно, за да дадат началото на болестта. Колкото повече от тези елементи познаваме, толкова по-пълен ще бъде този пъзел. В този смисъл нашата работа допринася за запълване на тези пропуски, които са от съществено значение при всички изследвания.

-Ще продължат ли да работят по тази линия?

-Разбира се. Ние вярваме в метаболитната дисфункция на адипоцитите като причина, а не само следствие от инсулинова резистентност, свързана със затлъстяването. В момента нашата лаборатория разшири изследванията си за ролята на мастните стволови клетки като важни клетъчни участници в развитието на свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания. Ние вярваме, че затлъстяването би променило функционалността на тези клетки не само като адипоцитни предшественици, но и от „имунорегулаторна” гледна точка. Имаме данни, които показват, че затлъстяването инхибира капацитета за диференциация на тези клетки, но в същото време стимулира техните противовъзпалителни характеристики. Тази дисфункция се подчертава със стареенето чрез механизъм, който според нас може да зависи и от по-голяма склонност на тези прекурсорни клетки да натрупват гликоген.