Библиографски преглед
Различни видове агенти
хипогликемични агенти при захарен диабет 2
Кристофър Рохас
Стажант по медицина, Университет по медицински науки, Сан Хосе, Коста Рика.
Студент по медицина, Университет по медицински науки, UCIMED.
Сан Хосе Коста Рика.
Този имейл адрес е защитен от спам ботове. Трябва да имате активиран JavaScript, за да го видите.
Д-р Маркос Вилалта
EBAIS de León XIII Лекар, болница Clínica Biblica.
Член на Колежа на лекарите и хирурзите на Коста Рика.
Коста Рика
Този имейл адрес е защитен от спам ботове. Трябва да имате активиран JavaScript, за да го видите.
Рохас, Кристофър. Вилата, Маркос. Различни класове хипогликемични агенти при захарен диабет 2. Научни хроники. VII (VII), 6-15. ISSN: 2215-4264
Дата на приемане: 28 юни 2017 г.
Дата на приемане: 11 юли 2017 г.
Обобщение
Напредъкът в терапията с DM2 през последните десетилетия генерира хипогликемични агенти, които действат върху различни патофизиологични процеси. Метформин е първият избор във всички международни насоки, освен ако няма противопоказания за употребата му или има индикации за първоначална употреба на инсулини. Важно е да се знаят фармакологичните основи на всеки от класовете лекарства, тъй като това, заедно с клиничните характеристики на пациента, като съпътстващи заболявания, първоначално представяне на заболяването, гликемия, нива на Hba1c, са факторите, използвани за избора на терапия или втори избор в DM2.
Ключови думи
Метформин, агенти, хипогликемични агенти, диабет, пиоглитазон, сулфонилурейни продукти, колесевелам, бромокриптин, инкретини, смоли, глюкозидаза
Резюме
Напредъкът в терапията на тип 2 DM е генерирал понижаващи глюкозата агенти, насочени към различни патофизиологични процеси при тип 2 DM. Метформинът е първият стъпков агент във всички международни насоки, освен ако не съществуват противопоказания за употребата му. От съществено значение е да се управляват всички фармакологични основни аспекти на всеки клас лекарства, за да се комбинират с клиничните характеристики на пациента, като комобили, симптоми на първо начало, нива на гликемия и Hb1Ac, за да се избере най-добрата втора стъпка/многократна терапия.
Ключови думи
Метформин, агенти, хипогликемични агенти, диабет, пиоглитазон, сулфонилурейни продукти, колесевелам, бромокриптин, инкретини, смоли, глюкозидаза.
Въведение
В момента повече от 29 милиона души в САЩ и 420 милиона по света имат диабет; Смята се, че тя ще достигне 642 милиона население в света до 2040 г. През последните десетилетия не само честотата се е увеличила, но и броят на наличните за нейното управление лекарства, които действат върху различни патологични процеси. Поради това е от съществено значение лекарите да имат основни познания за всеки клас лекарства - като механизмите им на действие, показания, противопоказания и неблагоприятни ефекти.
Съществуват множество международни насоки със специфични протоколи за терапевтично управление, които не винаги са съвместими помежду си, но се съгласяват относно употребата на метформин като първоначално лечение от първа линия при повечето пациенти с DM2, стига да няма противопоказания за употребата му като първи агент. В тези случаи като първа възможност може да се използва пиоглитазон, DPP4 инхибитор, сулфунилурейни производни или SGLT-2, ако употребата на последния не е подходяща (7). Първоначална двойна терапия с инсулин се обмисля, ако hbA1C≥9, тежка хипергликемия, особено със симптоми или признаци на катаболизъм (кетоза, загуба на тегло). Започва се с комбинации от инсулини, ако гликемията е по-голяма от 300 mg/dl, симптоми на хипергликемия (полиурия, полидипсия), Hba1c≥ 10 (1). Чрез подобряване на симптомите схемите могат да бъдат опростени.
За пациенти, които започват с промени в начина на живот поради здравословни навици или с монотерапия с метформин, е важно да се обясни прогресивната естествена история и патогенезата на заболяването, така че в крайна сметка ще е необходимо да се добави втори агент или повече, дори лечение с инсулинизация.
Как да изберем агенти от втора линия?
Използването на различните видове лечения трябва да бъде индивидуализирано според следните характеристики на всеки пациент (4):
- Риск от хипергликемия/хипогликемия
- Степен на хипергликемия
- Наднормено тегло/затлъстяване
- Сърдечно-съдови заболявания или множество рискови фактори
- Съпътстващи заболявания (застойна сърдечна недостатъчност, черен дроб, бъбреци)
- Предпочитания на пациента. Достъп до лечение
- Нива на Hb1AC
Хипогликемични агенти
Въз основа на техните механизми на действие хипогликемичните агенти се разделят на тези, които увеличават секрецията на инсулин (секретагоги), намаляват гликогенезата, повишават чувствителността към инсулин, увеличават действието на GLP-1 или насърчават гликозурията (8). Сред хипогликемичните агенти, различни от инсулин, само аналози на амилин и инхибитори на алфа глюкозидаза са ефективни при DM1.
Бигуаниди
Механизъм на действие: Намаляване на чернодробния синтез на глюкоза, поради намалена глюконеогенеза и, в по-малка степен, гликогенолиза. Повишено усвояване на глюкоза в гладките мускули и адипоцитите, чрез GLUT-1 и GLUT-4 транспортери. Той също така намалява чернодробния синтез на VLDL холестерол, което води до леко намаляване на нивата на триглицеридите на LDL холестерол и увеличаване на HDL холестерола (2). Не се подлага на чернодробния метаболизъм и се елиминира чрез бъбреците.
Предимства: Богат опит, ниска цена, сърдечно-съдова безопасност. Загуба на тегло, минимален риск от хипогликемия, защото подобрява липидния профил. Може да се използва при пациенти с преддиабет с рискови фактори и при други патологии като синдром на поликистозните яйчници.
Неблагоприятни ефекти: Най-честите нежелани реакции се появяват в стомашно-чревния тракт и включват диария, метеоризъм и коремна болка. Хроничната употреба може да доведе до нива на дефицит на витамин В12, затова се препоръчва мониторинг на нивата. Лактатната ацидоза е много по-рядка при метформин, отколкото при другите бигуаниди, използвани някога. Почти винаги се среща при пациенти, които имат съпътстващо клинично състояние, което предразполага към натрупване на лактат, като бъбречна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, хипоксия, алкохолизъм, чернодробна недостатъчност, артериална хипотония, тежка инфекция или възраст над 80 години (2) .
Трябва да се прекрати при хоспитализирани пациенти, които поради състоянието си изобщо не са по орален път и които също ще получат доказани средства. В тези случаи се препоръчва да се използва инсулин, докато пациентът бъде изписан и той може да продължи да се използва.
Противопоказания: Бъбречна недостатъчност (според последните насоки на NICE 7 те са безопасни с eGFR> 30 ml/min/1,73 и дозата трябва да бъде намалена, ако е по-малка от 45 ml/min/1,73 m2), лактатна ацидоза, хипоксия, сърдечна недостатъчност.
Инсулинови секретагоги Сулфонилурейни продукти
Механизъм на действие: Те се свързват с рецепторите на повърхността на бета клетките, причинявайки затварянето на зависимите от калий АТР канали. Те насърчават деполяризацията и навлизането на калций в клетките. Неговият ефект се проявява независимо от нивото на кръвната глюкоза (5). Те са най-ефективни при пациенти, които са преминали по-малко от 5 години след поставяне на диагнозата и които все още имат ендогенно остатъчно производство на инсулин.
Предимства: Те са лекарства с най-ниска цена, имат добра поносимост и има богат опит с тяхната употреба.
Неблагоприятни ефекти: Първото поколение (хлорпропамид, толазамид, толбутамид) има по-дълъг полуживот, честота на хипогликемия и лекарствени взаимодействия, така че те вече не се използват. Второто поколение действа по-бързо и води до по-голямо намаляване на нивата на глюкоза след хранене.
Като стимулират секрецията на инсулин и са анаболни, те могат да доведат до наддаване на тегло (2-5 кг; този, който се увеличава най-много е глибенкламид), те могат да ускорят изтощението на панкреаса, тъй като чрез стимулиране на секрецията на инсулин, той се секретира съвместно с амилин, който може да се утаи като панкреатичен амилоид, което е сигнал за апоптоза на бета клетки.
Съществуват противоречия относно неговата сърдечно-съдова безопасност, тъй като той може да действа върху SUR-1 рецептора, присъстващ в гладката мускулатура на коронарните артерии, който, когато се активира, може да предизвика вазоконстрикция. (5)
Противопоказания: Бъбречна и чернодробна недостатъчност.
Глинидас
Механизъм на действие: Подобен на сулфунилурейните, но с по-бързо начало на действие, с по-кратка продължителност (1-2 часа). Когато се приемат с храна, те понижават кръвната захар след хранене.
Предимства: Репаглинид и натеглинид принадлежат към това семейство; и двете могат да се комбинират с метформин. Те са показани при тези пациенти, които се нуждаят от гликемична корекция в зависимост от времето на прием на храна.
Неблагоприятни ефекти: Те насърчават наддаването на тегло, но тенденцията към хипогликемия е по-ниска по отношение на сулфонилурейните продукти.
Противопоказания: Те трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с чернодробна дисфункция (или с креатининов клирънс
Терапии, базирани на инкретиновия ефект
Идентифицирани са два ключови ендогенни инкретина: глюкозозависим инсулин-освобождаващ полипептид (GIP) и глюкагон-подобен пептид (GLP-1). Последният, освен че насърчава секрецията на инсулин, потиска глюкагона. Като се има предвид, че тези ендогенни пептиди се секретират след прием на хранителни вещества, стимулът за секреция на инсулин възниква пропорционално на екзогенния глюкозен товар (9) .
Аналози на GlP-1
Предимства: Те ще имат по-изразен екстра-панкреатичен ефект, включително забавяне изпразването на стомаха и неговата функция като сигнал за ситост, което кара агентите от тази група да предизвикат загуба на тегло. Те не причиняват хипогликемия. Нивата на действие на GLP-1 са по-високи, когато се използват агонисти на GLP-1, отколкото при използването на инхибитори на DPP-IV.
Недостатъци: Гадене, повръщане, влияние върху усвояването на други лекарства. Повишен риск от медуларен рак на щитовидната жлеза е показан при гризачи. Тъй като те са пептидни съединения, те трябва да се инжектират, за да се избегне тяхното разграждане в червата.
Противопоказания: Противопоказан при пациенти с медуларен карцином на щитовидната жлеза и множество ендокринни новообразувания. Те не трябва да бъдат свързани с IDPP-IV.
DPPIV (дипептидил пептидаза 4) инхибитори
Механизъм на действие: Те действат чрез инхибиране на ензима, който причинява разграждането на GLP-1 и GIP). Това повишава нивата на тези хормони и стимулира секрецията на инсулин.
Предимства: Те могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други средства. Рискът от предизвикване на хипогликемия е минимален.
Недостатъци: Фарингит, риск от панкреатит несигурен.
Противопоказания: Те не трябва да се свързват с GLP-I агонисти.
Тиазолидиндиони
Механизъм на действие: агонисти на гама рецепторите, които активират пролиферацията на пероксизома (PPAR -y). Тези рецептори се намират на по-високи нива в адипоцитите, въпреки че могат да се експресират на по-ниски нива в други тъкани. Това, което те причиняват, е диференциацията на адипоцитите, намалява натрупването на мазнини (мазнините се преразпределят от централните към периферните места), насърчават натрупването на мастни киселини, което води до намаляване на нивата на инсулин (8). В рамките на тиазолидиндионите употребата на розиглитазон има драматичен спад в световен мащаб около сърдечно-съдовата безопасност. Следователно агентът, който все още се използва в целия свят, е пиоглитазон.
Предимства: Пиоглитазон е частичен агонист на PPAR алфа, който придава някои свойства, подобни на фибратите и следователно намалява скоростта на триглицеридите и повишава HDL холестерола, като е неутрален по отношение на LDL холестерола. При сърдечно-съдови проучвания е доказано, че пиоглитазонът е неутрален. Те са единствените агенти, които са успели да предизвикат забавяне в спада на функцията на бета-клетките.
Недостатъци: Повишаване на теглото (3-4 кг), други неблагоприятни ефекти включват оток и задържане на вода, което може да доведе до сърдечна недостатъчност дори при пациенти без структурно увреждане на сърцето. Той е свързан с фрактури на крайниците и е възможна връзка на пиоглитазон с рак на пикочния мехур (5). Началото на действието на пиоглитазон е бавно, до 2-3 месеца, така че не би било най-добрият вариант, когато искаме бързо да намалим кръвната захар.
Противопоказания: Счита се за противопоказан при пациенти с анамнеза за рак на пикочния мехур или висок риск от това състояние, клас III и IV CHF, чернодробно заболяване.
SGLT2 инхибитор
Те са най-новите хипогликемични лекарства. И един от най-обещаващите поради действието си на сърдечно-съдово ниво. На тях им се придава все по-голямо значение в международните ръководства.
Предимства: Отслабване, понижено кръвно налягане и отоци. Те не са свързани с хипогликемия.
Недостатъци: Вулвовагинит, особено поради Candida sp., ИПП, дехидратация и Баланопростатис. Натриурезата, причинена от тези агенти, е свързана със значителен спад в кръвното налягане. Като по-нов клас клиничният опит е ограничен. Изглежда, че повишават HDL и LDL, но не и съотношението LDL/HDL или триглицеридите.
Противопоказания: Тези лекарства не трябва да се използват при пациенти с бъбречна дисфункция (гломерулна филтрация
Инхибитори на алфа глюкозидаза
Механизъм на действие: Действа предимно чрез намаляване на постпрандиалната гликемия. Азиатското население има тенденция да понася по-добре тези лекарства и най-голямото използване на тези лекарства е в тази популация.
Предимства: Може да се използва в DM1.
Недостатъци: Диария, метеоризъм, раздуване на корема поради пристигането на олигозахариди в дебелото черво. Ниска сила на понижаване на HbA1c.
Противопоказания: Употребата му не трябва да се комбинира с други видове жлъчни смоли или антиациди.
Избягвайте употребата при възпалителни заболявания на червата, гастропареза или серумни нива на креатинин> 2 mg/dl:
Бромокриптин
Механизъм на действие: Допаминов агонист, който действа чрез модифициране на симпатиковия тонус в централната нервна система. Смята се, че диабетиците имат по-нисък допаминов тонус сутрин, което води до повишена симпатикова активност. Чрез използване на бромокриптин това явление се обръща и спомага за намаляване на постпрандиалната гликемия, триглицеридите и концентрациите на свободни мастни киселини.
Предимства: Не води до промени в теглото или хипогликемия.
Неблагоприятни ефекти: Гадене, замаяност, астения, запек и ринит.
Смоли, свързващи жлъчната киселина. Колесевелам
Механизъм на действие: Ендогенните жлъчни соли могат да стимулират чернодробната глюконеогенеза, за което смолите, намалявайки жлъчните соли, намаляват този метаболитен път.
Предимства: Те намаляват LDL холестерола и общия холестерол.
Недостатъци: Насърчава повишаването на риглицеридите. Смесената дислипидемия е най-често срещана при пациенти с диабет, затова трябва да се внимава. Произвежда стомашно-чревен дискомфорт. Ниско намаляване на H1AC. Може да повлияе на абсорбцията на лекарството (варфарин, левотироксин, циклоспорин, фенитоин). Малко опит в използването му.
Противопоказания: Внимание при гастропареза. Избягвайте употребата, когато има високи нива на триглицериди (нива над 500 mg/dl) или анамнеза за чревна обструкция.
Заключения
Метформин ще се използва като лекарство от първа линия, докато няма противопоказания. Средствата от втора линия се избират чрез анализ, които според фармакологичните си свойства отговарят на съпътстващите заболявания на пациента. Сред тях, SGLT-2 инхибиторите са най-новите и най-обещаващи, поради тяхната безопасност и положителни ефекти на сърдечно-съдово ниво; въпреки това липсва повече клиничен опит.
Таблица 1. Сравнение на различните хипогликемични агенти
Отслабване,
няма хипогликемия,
ниска цена,
богат опит,
подобрява липидния профил
Лактатна ацидоза,
диария,
болест,
Vit B12 ефективност
Глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глиопизид, глибурид, гликопирамид
Nateglinde, Repaglinde, Mitiglinid
Алоглиптин, Анаглиптин, Емиглиптин, Линаглиптин, Аксаглиптин, Ситаглиптин, Енелиглиптин, Вилдаглиптин