Около 25% от хората имат вариант APOE4 на гена APOE, което увеличава шанса за развитие на болестта

Мадрид | 07 · 10 · 20 | 12:39

алцхаймер

Споделете статията

PET на мозъка, показващ амилоидни плаки и тау протеини при болестта на Алцхаймер. EP

Ново изследване разкри доказателства, че най-известният ген за риск от болестта на Алцхаймер може да прекъсне процес основен за ключов тип мозъчни клетки. Но в същото време, в знак на това колко е важно да се задълбочим в сложните начини, по които гените се комбинират, те откриха, че увеличаването на експресията на друг ген, също свързан с болестта на Алцхаймер в тези клетки, може да помогне за облекчаване на проблема.

Около 25% от хората имат варианта APOE4 на гена APOE, излагайки ги на значително по-висок риск от болестта на Алцхаймер, отколкото тези с по-често срещаната версия на APOE3. Учените работят от десетилетия, за да разберат защо е така.

Новото проучване, публикувано в списание Cell Reports от екип учени от Института за учене и памет Picower в MIT и Института за биомедицински изследвания Whitehead в САЩ, установява, че в астроцитите, които са най-често срещаната невронална клетка в мозъка, вариантът възпрепятства процеса на ендоцитоза, което е един от основните начини клетките да внасят материали отвън.

Този функционален дефицит може да подкопае няколко от жизнените функции, които астроцитите играят в мозъка, изследователите отбелязват, включително как улесняват комуникацията между невроните или поддържат кръвно-мозъчната бариера, която стриктно филтрира това, което циркулира в или извън мозъка.

"Установихме, че APOE4 налага дефицит на ендоцитоза върху астроцитите„Обяснява Приянка Нараян, изследовател в Националния здравен институт на САЩ, който ръководи работата, докато прави постдок в лабораториите на покойната Сюзън Линдквист, сътрудник в института Уайтхед, и Ли-Хуей Цай, професор по неврология на Пикоуер и съответния автор на изследването.

„Този ​​ефект може да има редица последващи последствия, като лоша комуникация с други клетъчни типове, лошо отстраняване на извънклетъчния материал или лоша поддръжка на метаболитната хомеостаза“, уточнява той.

Изследванията започват в лабораторията на Линдквист, който също е бил професор по биология в Масачузетския технологичен институт. Линдквист и Цай бяха близки сътрудници. След смъртта на Линдквист изследователският екип завърши работа в лабораторията Tsai на MIT. Автор на изследването е Гжегож Сиенски от Института Уайтхед.

Като част от работата си екипът също установи това в астроцити, носещи APOE4, увеличената експресия на свързания с Алцхаймер ген, наречен PICALM дефекти на ендоцитозата.

„И APOE, и PICALM са рискови гени за Алцхаймер", обяснява Цай, основоположник на инициативата за стареене на мозъка в MIT. „Наистина е интересно, че двата гена се сливат в ендоцитоза. Това показва, че дефектната ендоцитоза играе ключова роля в етиологията на болестта на Алцхаймер".

В продължение на поне десетилетие проучванията предполагат връзки между болестта на Алцхаймер, APOE4 и блуждаещата ендоцитоза, но не са установили специфични механизми. Екипът ги потърси и също така потърси начини за отстраняване на дефицитите чрез поредица от лабораторни експерименти върху получени от стволови клетки човешки култури на астроцити и генетично модифицирани дрожди. Екипът на Tsai се фокусира върху астроцитите, защото те произвеждат най-много ApoE протеин в мозъка.

Сравнявайки астроцитите, които са идентични, с изключение на вариантите на APOE4 или APOE3, изследователите откриват няколко признака на нарушена ендоцитоза, особено в началото на процеса, когато ключовите протеини са значително намалени в клетки, носещи APOE4.

Те можеха директно да наблюдават това засегнатите астроцити са по-малко способни да внасят материали отвън. Когато премахнаха гена APOE, те вече не виждаха дефект в ранната ендоцитоза, заявявайки, че проблемът е свързан с наличието на вариант APOE4.

Чрез инжектиране на човешки APOE3 и APOE4 в клетки на дрожди, екипът на Tsai успя да възпроизведе ясни признаци на ранните ендоцитни нарушения на APOE4. Това е възможно, защото функцията е толкова важна за функционирането на клетките, че е сходна или „запазена“ при дрождите и при хората. След като са разбрали, че могат да използват дрожди като модел, могат да започнат да търсят протеини на ендоцитозата, които, ако бъдат манипулирани, могат да спасят наблюдавания дефект. Откриха един: протеин от дрожди, наречен Yap1802p.

Когато те накараха дрождените клетки да експресират допълнително Yap1802p, ранните ендоцитозни протеини се произвеждаха при нормални нива, функцията на ендоцитозата работеше по-добре и APOE4 клетките, които не бяха нараснали толкова здравословно като APOE3 клетките, показаха по-добър растеж.

Важно е имайте предвид, че генът, кодиращ Yap1802p, има човешки аналог: PICALM. Проучванията показват, че PICALM има сложна, но съществена роля за повлияване на риска от болестта на Алцхаймер.

С обещаващите си резултати в дрождите екипът от изследователи се обърна към техните култури от човешки астроцити. Свръхекспресията на PICALM в астроцитите на APOE4 възстанови ранната функция на ендоцитозата, измерена чрез увеличен прием на тестови протеини. Но те също така видяха, че свръхекспресията на PICALM в астроцитите APOE3 причинява дефект на ендоцитозата, илюстрирайки, че ефектите на PICALM значително се различават при астроцитите въз основа на варианта APOE.

Въпреки че е трудно да се намерят лекарства, които специално повишават ендоцитозата, това проучване може да помогне на учените и лекарите да разберат по-добре риска от пациентите, казва Нараян.

"В нашето проучване виждаме това в В контекста на генотипа APOE4, увеличаването на PICALM може да облекчи недостатъците в ранната ендоцитоза -посочва. Като се има предвид, че носителите на APOE4 представляват значителна част от пациентите с AD, това функционално взаимодействие между APOE4 и PICALM може да бъде от значение за оценка на тяхното ниво на риск от заболяване. Той също така дава пример за това как генетичният произход на индивида може да взаимодейства и потенциално да модулира вредните ефекти на генотипа APOE4. ".

Освен това екипен метод напред-назад между човешките клетъчни култури и дрожди, предоставя начин да се идентифицира как рисковите гени за AD повлияват клетъчната биология и как други гени могат да модулират тези ефекти.