Този пълен текст е редактираният и преработен препис на конференцията, представен на Съвместния конгрес на обществата по хипертония, нефрология и трансплантация, Pucun 2002.
Научен редактор: д-р Хернн Прат.

пикочната

Ролята на бъбреците в патогенезата на артериалната хипертония се анализира в светлината на нови данни, които повдигат новата хипотеза, че железната киселина ще участва в този процес. Хиперурикемията при плъхове предизвиква директно клетъчно увреждане, което води до артериоларна патология. Тези процеси се медиират от COX2 и MAPkinases. Експериментално е доказано също, че причинява високо кръвно налягане и чувствителност към натрий. При хората хиперурикемията е предиктор за развитието на артериална хипертония, което предполага, че пикочната киселина може да играе причинно-следствена роля при някои форми на артериална хипертония.

Тази презентация анализира ролята на бъбреците в патогенезата на артериалната хипертония в светлината на нови данни, които повдигат новата хипотеза, че железната киселина участва в този процес.

Роля на бъбреците при артериална хипертония

Патогенната роля на бъбреците при артериалната хипертония и възможността бъбречното заболяване, наблюдавано при пациента с артериална хипертония, е причина за заболяването, а не ефектът, винаги са противоречиви.

При бъбречни биопсии на пациенти с артериална хипертония се наблюдава промяна в аферентната артериола, която е удебелена и показва повишена клетъчност и извънклетъчна матрица, както и в интерлобуларната артерия, в някои от които има и хиалиноза (набор от протеинов материал в субендотел).

През 30-те години Goldblatt предположи, че тази артериолосклероза е първоначалният епизод на артериална хипертония и че тя причинява бъбречна исхемия, с последващо активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон и повишено кръвно налягане и реабсорбция на кръвта на натрий.

Има доказателства, че микроваскуларните заболявания, индуцирани от артериална хипертония при плъхове, също могат да бъдат причина за хипертония. Когато ангиотензин II се прилага на плъх, той проявява остра хипертония и бъбречно увреждане; когато инфузията бъде спряна, плъхът отново става нормотензивен, но бъбречната биопсия показва типичните характеристики на артериалната хипертония, с артериолопатия, много подобна на тази на атеросклерозата при хора и с голямо интерстициално възпаление.

От друга страна, нормотензивните животни, хранени с диета с ниско съдържание на натрий, стават хипертоници, когато са подложени на диета, богата на натрий, като тази, която обикновено се поглъща от хората; Това показва, че увреждането на бъбреците може да причини чувствителна към натрий артериална хипертония.

Също така се твърди, че механизмът е малко по-сложен от първоначално постулирания от Goldblatt. Исхемията вероятно играе критична и централна роля, тъй като насърчава натрупването на бели кръвни клетки, които генерират оксиданти, и експресията на ангиотензин II, който предизвиква тубуларна активация, повишени вазоконстриктори и намалена локална вазодилатация и повишена тубулна реабсорбция на натрий.

Хайме Херера Акоста откри, че има и гломерулен компонент. Въпреки че гломерулът изглежда нормален, хистологично има данни за гломерулна вазоконстрикция, с повишена резистентност на аферентната и еферентната артериоли и намалена скорост на гломерулна филтрация на всеки нефрон, което допълнително намалява натриевата филтрация. Резултатът от това гломерулно и тубуларно задържане на натрий води до разширяване на обема и повишено кръвно налягане и се установява порочен кръг.

С повишаване на кръвното налягане се увеличава и бъбречното перфузионно налягане, достигайки точка, при която бъбречната исхемия през твърдата артерия може да намалее и управлението на натрия ще се нормализира за сметка на повишаването на кръвното налягане.

Ако всичко по-горе се случи, както се смята, механизмът, който задейства развитието на артериоларна болест при човека, остава да бъде определен. Голдблат твърди, че артериолосклерозата при човека е първична и с неизвестен произход и че, след като се установят съдови увреждания, възникват вътребъбречни хемодинамични промени, които определят артериалната хипертония.

Предполага се също, че появата на лезията може да се дължи на свръхактивност на симпатиковата нервна система или на преходно увеличаване на оста ренин-ангиотензин-алдостерон, механизъм, който изглежда доста вероятен. Възможно е да има други механизми, които биха могли да изиграят важна роля за иницииране на нараняването; сред тях е възможното действие на аричната киселина.

Връзка между пикочна киселина и подагра

В оригиналната работа на Фредерик Мохамед за есенциалната артериална хипертония, публикувана през 1879 г Лансет, се открива първото клинично описание на хипертонията: ". хората с високо кръвно налягане често принадлежат към подагрични семейства или сами страдат от неговите симптоми. ". В първата публикувана статия за есенциална хипертония, връзката между подагра и това заболяване вече е призната.

Роля на пикочната киселина при артериалната хипертония

Желязната киселина е силно противоречива тема, тъй като пациентите с хиперурикемия често имат други сърдечно-съдови рискови фактори, като склонност към хипертония, нефропатия, затлъстяване, инсулинова резистентност и употреба на диуретици; Афро-американците, възрастните хора, мъжете или жените в постменопсула може да имат хиперурикемия.

Мнозина смятат, че пикочната киселина не участва в хипертонията и че тя е само причината за подагра, затова е важно да се знаят данните, които предполагат, че пикочната киселина играе някаква роля в този проблем.

В първите експерименти, предназначени да разследват тази тема, изглежда, че железната киселина не е свързана с голямо увреждане на бъбреците, но са открити важни ефекти върху кръвното налягане, както при хипосудични условия, така и при нормални натриеви условия, въпреки че те са по-забележими при първите.

В лека хиперурикемична среда кръвното налягане се повишава бавно в продължение на седем до осем седмици и има разлика от около 40 mmHg на 7 седмици между контролните и хиперурикамните животни. Предполага се, че аксоновата киселина може да повиши кръвното налягане с други средства, различни от пикочна киселина.

За да се тества, алопуринол, който е агент, който понижава пикочната киселина, се прилага заедно с аксонова киселина и плъховете не показват артериална хипертония. Този ефект е свързан с намаляването на нивата на пикочната киселина и е показано, че повишаването на кръвното налягане не е причината за повишаване на кръвното налягане, а по-скоро за пикочна киселина.

Подобни експерименти бяха направени с урикозуричен агент, който понижава урикемията по различен механизъм и бяха получени същите резултати. Тогава се очакваше животните да бъдат отново хипертоници и в този момент беше направена намеса; Добавен е алопуринол и кръвното налягане е намалено; същото се случи, когато аксоновата киселина беше изтеглена. При анализа на първите 75 плъха беше показано, че съществува много тясна връзка между кръвното налягане и серумната пикочна киселина, което привлича много внимание, тъй като никой не е смятал, че пикочната киселина може да регулира кръвното налягане.

По-късно беше показано, че има и изключително силна връзка между пикочната киселина и кръвното налягане при хората, особено при юноши, със стойност на R 0,9, както в нашето проучване, така и в тези, публикувани от други групи. При възрастни и възрастни хора също има връзка, но не толкова силна, колкото при младите хора.

Патогенеза на хипертония, причинена от пикочна киселина
След като тази корелация беше демонстрирана, беше установено значително увеличение на експресията на ренин при хиперурикамични плъхове, които бяха напълно блокирани от алопуринол. По този начин беше известно, че един от механизмите влияе върху активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. По-късно беше показано, че ако тази система бъде блокирана, артериалната хипертония е блокирана при тези плъхове.

Инхибирането на азотния оксид (NO) също е установено в бъбреците на плъхове и е показано, че „невронната“ NO синтетаза е намалена в плътния мускул на хиперурикамични плъхове, което също е предотвратено от алопуринол.

Когато беше открито активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, Herrera Acosta извърши микропункции, за да определи дали има някакъв ефект върху гломерулната хемодинамика. С изумление беше забелязано, че хиперурикемията определя гломерулна хипертония, която е напълно блокирана от алопуринол. Това повишаване на гломерулното налягане е еквивалентно на това, което се наблюдава в останалия бъбрек или в диабетичния бъбрек.

Желязна киселина и нефропатия
Най-интересното беше наблюдението, че хиперурикамичните плъхове имат микроваскуларно заболяване; всъщност те са имали спонтанно артериоларно удебеляване и от време на време хиалиноза, сега известна като артериолосклероза. Наблюдава се и развитие на интерстициална болест със значително отлагане на нискостепенен колаген, което също е свързано с повишено пристигане на макрофаги.

Има силни доказателства от други модели, които предполагат, че артериоларното заболяване с интерстициално възпаление може да бъде причинен механизъм за устойчива натриева чувствителност.

Тъй като промените, наблюдавани при хиперурикамични плъхове, са много сходни с тези, наблюдавани при есенциална артериална хипертония, беше логично да се повдигне възможността хиперурикемията да е един от механизмите на нефрогенната артериална хипертония, която Голдблат постулира като причина за хипертония.

За да се провери това, беше проведен експеримент, публикуван през 2002 г Хипертония, което се състоеше от прилагане на аксонова киселина, инхибитор на уриказа, на плъхове, хранени с диета с ниско съдържание на натрий в продължение на седем седмици. Кръвното налягане на животните се е увеличило в сравнение с контролните плъхове, както се очаква.

На седем седмици приложението на аксонова киселина е спряно и диетата с ниско съдържание на натрий е поддържана, за да позволи нормализиране на кръвното налягане, докато няма разлика между тези плъхове и контролите. Нивата на пикочна киселина също се връщат до нива, сравними с тези на контролните животни, така че по това време всички плъхове са функционално идентични; но проведена по това време бъбречна биопсия показва леко артериоларно заболяване и леко интерстициално възпаление при изследваните плъхове.

След това плъховете бяха разпределени на случаен принцип, за да получат хиперсодична или хипозодична диета; Само хиперурикамичните плъхове с бъбречно заболяване показват чувствителност към натрий, което би означавало, че този модел ще използва същия път, който бяхме изследвали. Може би най-поразителният е фактът, че след като се развият микросъдови заболявания, пикочната киселина в плазмата вече не е важна за развитието на чувствителност към натрий.

При наблюдение на артериоларния лумен чрез изчислителен анализ на изображението, при хиперурикамични животни кръвоносните съдове изглеждаха по-дебели, а луменът по-малък. По същия начин броят на интерстициалните макрофаги в тази група е по-висок, така че се смята, че пътят ще бъде същият като предишния модел.

Следващият въпрос, на който трябваше да се отговори, беше дали артериолопатията се развива независимо от кръвното налягане. За да намерят отговора, на тези животни се прилага хидрохлоротиазид, антихипертензивно лекарство, което има тенденция да повишава пикочната киселина; с него кръвното налягане беше напълно контролирано, но не намалява удебеляването на артериолите, за разлика от алопуринола, който имаше пълния ефект. Това предполага, че контролът на кръвното налягане не би бил достатъчен за предотвратяване на атериолопатия и че пикочната киселина може да има пряк ефект върху гладкомускулните клетки на съдовете.

Следващата стъпка беше провеждането на проучвания инвитро за определяне на въздействието на пикочната киселина върху гладкомускулните клетки на съдовете. Изследвания от този тип разкриват много сложни пътища, които са обобщени по-долу.

Ефекти на пикочната киселина в клетката
Железната киселина навлиза в гладкомускулната клетка по специфични канали, които носят органични аниони, за които първоначално се е смятало, че се намират само в бъбреците. Веднъж попаднала в клетката, аричната киселина активира MAPkinases, ензими, които насърчават образуването на COX2, тромбоксан и накрая PDGF, които стимулират клетъчната пролиферация. Освен това беше забелязано, че аричната киселина чрез MAPkinase-COX2 също генерира MCP1, който е хемокин, който участва в атеросклерозата и в натрупването на макрофаги. Доказано е, че MCP1, експресиран в кръвоносните съдове, играе много важна роля в развитието на съдовата патология.

Възможно е да се блокира навлизането на пикочна киселина в гладкомускулната клетка с пробенецид, лекарство, което обикновено се използва като урикозурично средство, което освен това може да блокира разпространението на гладкомускулни клетки с ефект, зависим от времето.

Веднъж попаднала в клетката, аричната киселина активира някои MAPkinases, особено P38, след което индуцира образуването на COX2 (но не COX1), който генерира тромбоксан; Това от своя страна индуцира експресията на PDGF, но само на PDGF-A формата и нова изоформа, PDGF-C; за разлика от това PDGF-B се изразява минимално.

MCP1 хемокинът се индуцира много рано, в присъствието на железна киселина, което е потвърдено с PCR в реално време и микроскопия. Увеличението на MCP1 е значително и зависи от дозата на железна киселина; може да се увеличи до двадесет пъти за 24 часа.

Индукцията на MCP1 може да се измери in vivo, при животни, на плазменото ниво, както и други маркери на възпалението, включително CRP, което е свързано с повишено доставяне на макрофаги до кръвоносните съдове.

Заключение

Последните доказателства подкрепят възможната роля на заболяването на бъбречната артерия и интерстициалното възпаление при някои форми на натриево-чувствителна артериална хипертония.

Хиперурикемията при плъхове предизвиква клетъчна лезия, която директно се трансформира в артериоларна патология и тези процеси се медиират от COX2 и MAPkinases. Експериментално е доказано също, че причинява високо кръвно налягане и чувствителност към натрий при плъхове.

При човека хиперурикемията е предиктор за развитието на артериална хипертония, което предполага, че пикочната киселина може да играе причинно-следствена роля при някои форми на есенциална артериална хипертония.

Този пълен текст е редактираният и преработен препис на конференцията, представен на Съвместния конгрес на обществата по хипертония, нефрология и трансплантация, Pucun 2002.
Научен редактор: д-р Хернн Прат.

Изложител: Ричард Джонсън [1]

Принадлежност:
[1] Университет във Вашингтон, Сиатъл, САЩ

Цитат: Джонсън Р. Роля на пикочната киселина в патогенезата на хипертонията. Medwave 2003 май; 3 (4): e689 doi: 10.5867/medwave.2003.04.689

Дата на публикуване: 1.5.2003 г.

Коментари (0)

Радваме се, че се интересувате от коментар на една от нашите статии. Вашият коментар ще бъде публикуван незабавно. Medwave обаче си запазва правото да го премахне по-късно, ако редакционното ръководство счита коментара ви за: обиден по какъвто и да е начин, без значение, тривиален, съдържа езикови грешки, съдържа политически харанги, е с търговска цел, съдържа данни от някой в ​​или предлага промени в управлението на пациентите, които не са публикувани преди това в рецензирано списание.

Все още няма коментари по тази статия.

За да коментирате, трябва да влезете

Medwave публикува HTML изгледи и PDF изтегляния на статия, заедно с други показатели в социалните медии.

Възможно е да има 48-часово закъснение при актуализиране на статистиката.