Този пълен текст е редактираният и преработен препис на курса за продължаващо медицинско образование, модул по инфекциология, организиран в Сантяго от клиника Алемана на 1 и 2 декември 2000 г.
Директор на курса: д-р Луис Мигел Нориега.

антибиотична терапия

Въведение
Ще се позова на инфекции на костите и ставите, тема, която е много близка до мен, тъй като се посвещавам особено на него в клиниката Mayo в Рочестър, където има това, което обикновено наричаме Служба за травматологична инфекция. Има служба по травматология с 45 специалисти; Шестима от специалистите по инфекциозни болести от Инфекциозната служба се завъртяха, за да посетят и решат проблемите, представени от ортопедите. Бих искал да споделя с вас част от нашия опит в остеомиелита, особено този на дългите кости и, в следващата работа, някои аспекти на инфекциите на остеоартикуларните протези.

Определение и класификация
Остеомиелитът (ОМ) е заболяване, за което е много трудно да се говори, тъй като е много зависим от пациента и костите. Остеомиелитът на пищяла е много различен от този в прешлените или костта на стъпалото или друга кост. Ще се опитам да подчертая общите принципи, които стоят в основата на всички.

От първостепенно значение е да се разбере класификацията на остеомиелита. Има ОМ от хематогенен произход, като вертебрални ОМ. Има OM, чийто произход е съседството с фокус. Те, при възрастни, съответстват на инфекции, вторични при злополуки с дълги кости или ОМ на диабетното стъпало. В рамките на съседни ОМ може да има ОМ със съдови увреждания, типичният случай на които е диабетно стъпало или без съдови увреждания.

Всички остеомиелити могат да имат остра или хронична форма. Характерно за острата ОМ е кратката продължителност на нейните симптоми и признаци от няколко дни до няколко седмици. ОМ се нарича хронична, ако продължи повече от един до три месеца или след неуспеха на първоначалната антибиотична терапия.
Преди двадесет години Модер предложи система за стадиране на остеомиелит, която е полезна за анализ на заболяването, за прогноза и за решаване на различни стратегии за лечение. Помислете за следните форми на остеомиелит:

  • медуларът е характерен за децата и обикновено е хематогенен;
  • локализиран ОМ, който засяга само част от костта и е малко по-дълбок от повърхностния ОМ;
  • и дифузен ОМ, който включва повече от 50% от дългата кост.

Заедно с горната класификация се вземат под внимание и системните фактори и локалните фактори на гостоприемника, които варират при всеки пациент и могат да повлияят драстично на резултата от лечението. Като интернисти сме свикнали да мислим за това как системно заболяване, като диабет, преднизонова терапия, ХИВ или рак засяга домакин, но не мисля, че сме в състояние да определим и вземем предвид местните фактори. Хирурзите и ортопедите са ни изпреварили в това и те много добре разбират как прогнозата на тези инфекции се променя от местни фактори като венозен застой, артериално снабдяване, заздравяване на рани, което може или не може да изисква покритие с меки тъкани и т.н. Като се вземат предвид всички тези фактори заедно, се получава етапна система, която е полезна за оценка и анализ на резултатите от лечението, решаване на медицински или хирургични мерки и т.н.

Накратко ще се спра на микробиологията на тези инфекции. На срещата от 2000 г. на Обществото за мускулно-скелетни инфекции, която събира близо 150 инфекциозни и травматолози, заинтересовани от темата, Модер представи натрупаните данни за всички ОМ, докладвани на Тексаския университет. В актуализираните данни 60% от ОМ са причинени от грам-положителни бактерии и 25% от грам-отрицателни бактерии. Грам-положителните в по-голямата си част бяха Стафилококи коагулаза (-) или Staphylococcus aureus и много по-малко, Enterococcus. Що се отнася до грам-отрицателните, те бяха предимно Pseudomonas или Enterobacter. Анаеробите съставляват главно 12% Пептострептококи, и по-рядко организми от групата на Бактероиди Y. Клостридий. Най-важното е, че има средно 2,5 микроорганизма на инфекция, което предполага полимикробна етиология. Трябва да се помни обаче, че бяха включени всички видове ОМ, което включва ОМ на костите на стъпалото при диабетици, обикновено полимикробни, заедно с ОМ на дълги кости, които са доста мономикробни.

Диагноза
Ще направя няколко кратки наблюдения върху диагнозата ОМ и след това ще премина към лечението, което е основният интерес на тази работа.

Очевидно е, че медицинската история е много важна, особено при определяне на зависими от гостоприемника фактори, както местни, така и системни. При физикалния преглед е от съществено значение да се установи коя кост е засегната, как изглежда раната, колко дълго се дренира; и ако времето е дълго, ако има доказателства за съществуването на фистулозен тракт и ако има сквамозен карцином, който обикновено усложнява стените на дългогодишни фистулни пътеки.

Лабораторната диагностика е нечувствителна и прекалено променлива. Обикновено използваме HSV или С-реактивен протеин, но, честно казано, те не са много надеждни. Съществува широк спектър от техники за изображения, от конвенционалната рентгенография до различните техники на ядрената медицина, с технеций или с галий. Всички те са полезни в определени случаи за определени видове ОМ. Например, ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) се използва почти изключително при ОМ на прешлените, защото предоставя повече анатомична информация и подробности за възможното наличие на епидурални абсцеси; но ЯМР не може да се използва, ако има например чуждо тяло, като устройство за фиксиране на гръбначния стълб.

От инфекциозна гледна точка в повечето случаи се изисква продължителна интравенозна антибиотична терапия. Следователно е много важно да се получи биопсия на увредената кост, да се установи микробната етиология на заболяването и по този начин да се използва подходящият антибиотик, като се избягва ненужното използване на широкоспектърни антибиотици. Кръвните култури могат да бъдат положителни, особено при остър хематогенен или спинален ОМ, но при хроничен ОМ на дълги кости обикновено са отрицателни. Фистулните култури на тракта са от малка полза и не корелират с културите на костите.

Общи аспекти на лечението
Въпреки че не обичам да го признавам, тъй като съм инфекциозен интернист, това е хирургично заболяване. Антибиотиците са адюванти, както отдавна е признато. По-долу е цитат от публикация от 1945 г.: „ОМ е хирургично заболяване, с много малко изключения, а изчистването на некротичната тъкан е незаменим крайъгълен камък за успешно лечение. Непрекъснато вливане на лекарство с течение на времето Продължителното оттичане може да намали интензивността на дренажа, но няма да излекува болестта, тъй като не може да стерилизира мъртва кост или кухини със заразено съдържание. " Вярвам, че това е толкова вярно днес, през 2000 г., както и през 1945 г.

Останалата част от беседата ще бъде посветена на това, което по-специално правя, т.е. на антимикробната терапия. Трябва обаче да се помни, че едно и също време може лесно да се използва при анализ на някоя от споменатите области на лечение.

Едно от нещата, което е сигурно в областта на лечението на ОМ и протезна ставна инфекция, е, че има много малко клинични проучвания. Има няколко редки животински модела, има множество експертни мнения и, разбира се, конвенционалните познания за всеки.

Тук бих искал да поискам всички ние като лекари да участваме в съвместни клинични проучвания, за да разберем това заболяване, тъй като не вярвам, че който и да е център има достатъчно случаи от всеки тип ОМ, за да стигне до валидни заключения относно най-добрата стратегия за неговото управление.

Антибиотично лечение
При избора на антибиотици е възможно да се ръководи от анекдотичния опит на всеки от тях, което обикновено се прави. Бих искал да представя тук някои данни, получени в експериментални модели и в клинични проучвания, за да завърша с наличната информация относно опитите за перорално лечение, особено с най-новите лекарства с висока бионаличност, като флуорохинолони, левофлоксацин, ципрофлоксацин и други.

Поради изключителната трудност при провеждането на клинични проучвания, няколко изследователи са се опитали да използват животински модели, екстраполирайки резултатите на хората. Има няколко модела при плъхове и зайци, извършвани в продължение на години от изследователи като Norden, Vogel и Zack, за да анализират различни медицински стратегии. Една от първите характеристики, научени от тях, е колко трудно е да се произведе ОМ в непатологични кости. По този начин първо трябва да се използва агент, който уврежда и убива костта, а след това тя трябва да бъде заразена. При анализа на данните от тези експерименти е очевидно значително пристрастие: хирургичното отстраняване не е част от лечението, въпреки че е крайъгълният камък на лечението при хората. Това, което се изследва, е ефектът от лечението само с антибиотици.

За пореден път нямаше хирургични процедури за отстраняване преди антибиотици. Ефектът на клиндамицин също е изследван чрез процента на положителни култури след различно време на лечение, опитвайки се да реши проблема с продължителността на антибиотичното лечение, тъй като клиничните изпитвания не са успели да решат дали трябва да бъде две, четири или шест седмици. Резултатите след лечение в продължение на четиринадесет дни не се различават много от контрола и само значително намаление на процента на положителните култури се появява след едномесечно лечение с антибиотик, който като клиндамицин има добро проникване в костта.

Какви са поуките от тези животински модели? Първо, че нормалната кост е много устойчива на инфекция и че заразената кост е устойчива на стерилизация само с антибиотици. Като цяло, антимикробната активност, наблюдавана in vitro в лабораторията, корелира добре с отговора при животински модели, стига дозата на антибиотика да е адекватна. Това е още едно пристрастие на тези модели, тъй като фармакокинетиката при животните се различава от фармакокинетиката при хората. Това означаваше измерване на серумната концентрация на антибиотици при животни, за да се опита да се свърже с отговора при хората. При животните активността на антибиотиците in vivo е по-корелирана с тяхната концентрация в серума, отколкото в костите.

Освен това сред антибиотиците има видими разлики в скоростта на елиминиране на микроорганизмите. За S. aureus, Рифампицин в комбинация е по-добър от клиндамицин или рифампин самостоятелно, което е по-добро от самостоятелно хинолон, което е по-добро от бета-лактами или ванкомицин самостоятелно.

Големият въпрос е дали е възможно тези експериментални данни, получени при животни, да се екстраполират върху хора. Мисля, че там може да има потенциално прекъсване. Също така научихме, че дозирането на антимикробни средства и продължителността на лечението са много важни и че бактериалната резистентност се появява често при липса на хирургично отстраняване, което елиминира голяма част от инокулата, и се проявява повече при някои микроорганизми и при някои лекарства, като като рифампин.

Сега бих искал да се позова на това, което обикновено наричам "традиционна мъдрост" (общоприето мнение). Хирургичният подход е основният факт при лечението на това заболяване и най-честата причина за неуспех. Всъщност най-важната причина за неуспех в лечението на ОМ е оставянето на останки от некротична кост. Културно насочената антибиотична терапия е несъмнено важна, но дълбоките костни култури, получени в отделението, са необходими преди започване на антимикробна терапия. Той трябва да бъде индивидуализиран според различните фактори на домакина:

  • Каква е целта на лечението?
  • Искате да спрете или премахнете инфекцията?
  • Какъв хирургичен подход ще се използва?
  • Какво е етапът на ОМ?
  • Има присъстващи чужди тела?
  • Това е гръбначен или дълъг костен ОМ?

По отношение на антимикробната селекция е важно да се разгледа функцията на черния дроб и бъбреците, възможните антимикробни взаимодействия и микробиологията и антибиограмите на случая. Всичко това е важно при проектирането на лечението, при избора на лекарството, дозата, начина на приложение и продължителността на терапията.

Амбулаторното приложение на антибиотици е много често в моята страна. Обичайната продължителност на болничния престой е от 5 до 7 дни след дебридирането; след това продължете интравенозно антибиотично лечение амбулаторно, у дома или в клиника. Не е без токсичност. Неотдавна д-р Хелингер говори за проблеми, свързани с катетъра, поради необходимостта от път за антибиотици и това лечение е едно от най-честите показания за инсталиране на периферно вкаран централен венозен катетър. Има и токсичност, дадена от самите антибиотици. Има публикации, които предполагат, че 10 до 15% от пациентите, след четири до шест седмици интравенозно антибиотично лечение, представят някои токсични реакции, свързани с антибиотика, като обрив, нефротоксичност, левкопения и др. Ето защо има толкова голям интерес към пероралната антимикробна терапия. Когато има мотивирани и послушни пациенти и микроорганизмите са податливи, могат да се използват високи дози средства с относително ниска бионаличност или нормални дози средства с висока бионаличност.

Ясно е, че не всички пациенти се нуждаят от продължителна интравенозна антимикробна терапия. С хинолоните има голям брой несравнителни опити и публикации от поредици от случаи, повечето от които аеробни грам-отрицателни, а не Стафилококи устойчиви на метицилин, нито чувствителни, нито Стафилококи коагулаза (-). Има поне шест рандомизирани сравнителни проучвания с малък брой пациенти, на които липсва необходимата статистическа мощ, за да дадат окончателни резултати.

Изводът всъщност е: това може да се направи при някои пациенти. Очевидният въпрос е: кои? Изследването, за което се говори най-много, е това, проведено от Джентри и Родригес в Тексас и Коста Рика, където са изследвани податливи микроорганизми, с изключение на MRSA. Всички пациенти са оперирани. Това проучване не е заслепено и са назначени случаи за получаване на ципрофлоксацин 750 mg два пъти дневно в продължение на шест седмици (средно 56 дни) или широкоспектърен цефалоспорин, нафцилин плюс аминогликозид в продължение на четири до шест седмици. Проследяването беше една година. Имаше относително нисък брой S. aureus във всяка група с полимикробна инфекция, с наличие на S. aureus само в групата, подложена на интравенозно лечение. Имаше и P. aeruginosa, при поли и мономикробна инфекция. Процентът на успех беше равен.

Анализът на клиничните неуспехи ни води до извода, че най-важният фактор за успеха на лечението е пълното хирургично отстраняване, а не избраната антибиотична терапия. Това ни връща към това, което според мен е дъното на тази изложба: това е хирургично заболяване, въпреки че не обичам да го признавам.

По отношение на по-новите хинолони нямаме резултати от клинични проучвания, но имаме данни от някои проучвания върху животни, разглеждащи появата на резистентност сред S. aureus чувствителен към метицилин (което вероятно би било по-лошо, имайки предвид MRSA) при животни, лекувани само с ципрофлоксацин, левофлоксацин, чиято антистафилококова активност е по-голяма, и с моксифлоксацин, който, инвитро, има още по-добра активност. Антистафилококовата активност на тези антибиотици, in vivo, корелира добре с активността инвитро. Това означава, че данните, които анализирахме по отношение на ципрофлоксацин, са остарели. Ако ще използваме флуорохинолони, няма да използваме ципрофлоксацин, а по-новите, които имат по-голяма антиграм-отрицателна активност, като лево или моксифлоксацин.

Има обаче нотка на предпазливост по отношение на хинолоните. Има съобщения за хондроартикуларни заболявания и артропатии в експериментални модели с използване на флуорохинолони. Инвитро, Вижда се хондробластична токсичност на хинолоните, особено ципрофлоксацин. При възстановяването на фрактури, което е важна част от разрешаването на ОМ, има бързо образуване на хрущял и ендохондрална осификация.
Въпросът е: правим ли повече вреда, отколкото полза, като лекуваме заразена фрактура с флуорохинолони? За да отговорим на този въпрос, оценихме стабилизацията на напречните фрактури на бедрената кост на плъх, лекувани с цефазолин или ципрофлоксацин в продължение на три седмици. След това животните бяха умъртвени, подложени на рентгенологични и хистологични тестове и ултраструктурни анализи. Резултатите ясно показаха, че твърдостта на костите по отношение на заздравяването е по-ниска в групата, лекувана с ципрофлоксацин, в сравнение с групата, лекувана с цефазолин. Има рентгенологични разлики с по-малко ендохондрална осификация при плъхове, лекувани с ципрофлоксацин.

С други думи, поне при животински модел ние причиняваме повече вреда, отколкото полза. Не съм наистина сигурен как да преведа това на нашите пациенти. Все още има неща за изясняване, например необходимата доза и колко време да се лекува с флуорохинолони, за да има този ефект; ако ефектът е обратим при спиране на хинолона; и ако това е ефект от клас, тоест той се проявява при всички хинолони или е специфичен само за някои. По този начин бихме могли да разберем, че както във всички неща в медицината, можем да причиняваме повече вреда, отколкото полза от лечението.

Този пълен текст е редактираният и преработен препис на курса за продължаващо медицинско образование, модул по инфекциология, организиран в Сантяго от клиника Алемана на 1 и 2 декември 2000 г.
Директор на курса: д-р Луис Мигел Нориега.

Изложител: Дъглас Осмонд [1]