Синдром на Гилбърт
РЕЗЮМЕ
Синдромът на Gilbert (GS) се определя като леко повишаване на неконюгираните серумни нива на билирубин при липса на хемолиза или чернодробно заболяване и е основната причина за хипербилирубинемия в общата популация. Той е описан от А. Гилбърт като „обикновена фамилна жълтеница“, а по-късно от Meulengracht като „icterus intermittens juvenilis“, намеквайки за неговия доброкачествен и променлив характер. Традиционно диагнозата SG се счита за доброкачествено състояние без клинично значение. Различни проучвания отчитат разпространението на OS сред населението между 2,4% и 7%
Автори:
Мария Хосе Алварес Падила, DUE Reina Sofía University Hospital в Кордоба.
Изабел Ортис Рамирес, Университетска болница Reina Sofía в Кордоба.
Ева Мария Кастро Ризос, Университетска болница „Рейна София“ в Кордоба.
КЛЮЧОВА ДУМА
Синдром на Gilbert; Хипербилирубинемия; Конюгиран билирубин; Уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UGT); Доброкачествена фамилна жълтеница.
ЕТИОЛОГИЯ
Синдромът на Гилбърт се появява поради лоша способност за приемане на неконюгиран билирубин от чернодробните клетки - ензим уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза (UGT), предотвратявайки правилното му конюгиране в черния дроб. Това кара нивата на пигмента да се повишат над стандартите и да се натрупват в тъканите, изграждащи човешкото тяло; както вече споменахме, при симптом, наречен жълтеница.
Промяната в ензимните способности на черния дроб води началото си от генетични причини, които се предават от родители и деца. Ето защо основната причина за синдрома на Гилбърт е наследствената. Все още обаче не е изяснено дали става дума за автозомно доминираща или автозомно рецесивна ситуация.
Проучванията показват, че този ген има мутация в промоторната област, която значително влияе върху производството на ензима, като по този начин възпрепятства неговата функция.
Дисфункцията на гена UGTA1, свързана със синдрома на Gilbert, може да повлияе на функцията на други чернодробни ензими. Пример за това е очевиден в случая на парацетамол, който не се метаболизира от UGT. Въпреки това, той се преработва от други ензими, които са засегнати от промяната на гена, предотвратявайки дължимата му обработка. Ето защо за пациенти, страдащи от синдрома, това лекарство може да бъде токсично.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
За да се разбере този синдром е необходимо да се помни метаболизма на билирубина. Тази биомолекула се образува, когато еритроцитите изчезват от кръвоносната система, поради тяхната изключителна крехкост, когато достигнат пълнотата на живота си (приблизително 120 дни). Клетъчната му мембрана се разкъсва и освободеният хемоглобин се фагоцитира от тъканните макрофаги в тялото, особено макрофагите в далака, черния дроб и костния мозък.
При това разграждане на хемоглобина молекулата на глобина се отделя, от една страна, и групата на хема, от друга.
Оксигеназата на хема разгражда хемогрупата в макрофагите, разрушавайки тетрапиролния пръстен, за да се получи линейна молекула с 4 пиролни пръстена, наречени биливердин, в допълнение към свободното желязо (Fe2 + се окислява до Fe3 +) и CO (въглероден окис). Впоследствие Biliverdin се редуцира от ензима биливердин редуктаза, който ще ни даде билирубин. През следващите часове или дни макрофагите освобождават желязо от хемоглобина, което ще бъде транспортирано чрез трансферин до костния мозък (за образуване на нови червени кръвни клетки) или съхранявано в черния дроб и други тъкани под формата на феритин за ситуации на нужда.
Макрофагите в тъканите трансформират хемоглобиновия порфирин в билирубин, който пътува заедно със серумния албумин (индиректен или неконюгиран билирубин) през кръвния поток, докато стигне до черния дроб, където те се разделят, и билирубин, където се свързва с Ac. Глюкуронов (директен или конюгиран билирубин) и се натрупва в жлъчния мехур, откъдето се секретира от жлъчката (оттук и жълто-зеленият цвят на жлъчката) и се разгражда.
Плазмената концентрация на неконюгирания билирубин се определя от: скоростта, с която новопроизведеният билирубин навлиза в плазмата, и скоростта, с която той се поема от черния дроб. В зависимост от една или друга ситуация, пациентите се класифицират като тези с висока скорост на производство на билирубин, както се случва например при хемолиза; тези с намаляване на клирънса на билирубин, като например при синдрома на Gilbert, и накрая тези, в които са включени и двата механизма. Описани са три фамилни наследствени нарушения, характеризиращи се с различна степен на неконюгирана хипербилирубинемия. Най-често срещаното от тези разстройства е синдромът на Gilbert, чието разпространение се оценява на между 3-8%.
От първоначалното съобщение на Гилбърт през 19075 г. честотата, с която се идентифицира това доброкачествено, но хронично разстройство, характеризиращо се с постоянна неконюгирана хипербилирубинемия, се увеличава, което трябва да имаме предвид при диференциалната диагноза на жълтеница и в случай на случайни аналитични находки на непряка хипербилирубинемия. Този синдром се характеризира с лека неконюгирана хипербилирубинемия, нормални стойности на останалите чернодробни тестове и нормална чернодробна хистология, в допълнение към леко повишаване на пигмента на липофусцин при някои пациенти.
Концентрациите на серумен билирубин обикновено са по-ниски от 3 mg/dl, въпреки че често се срещат по-високи или по-ниски стойности. Разликата между леките случаи на синдром на Gilbert и нормалното състояние често е трудно да се определи. Концентрацията на билирубин може да варира значително при едно и също лице и поне 25% от пациентите имат временно нормални стойности по време на продължително проследяване. Най-високите стойности се наблюдават в ситуации на стрес, умора, консумация на алкохол, намаляване на приема на калории и интеркурентни заболявания, докато най-ниските стойности се наблюдават при повишен калориен прием или приложение на ензимни индуктори
СИМПТОМАТОЛОГИЯ
Хората със синдром на Gilbert имат три основни симптома: умора, жълтеница и високи нива на общ билирубин (неконюгираният билирубин е по-висок). Нормалните стойности на билирубина са между 2-4 mg/dL. Те обаче не представляват пречка, която затруднява живота на тези, които страдат от него, поради доброкачествения характер на болестта.
Жълтеница се появява, когато неконюгираните нива на билирубин надвишават 2,5 mg/dL, много над стандартите. Състои се от жълто оцветяване в кожата, очите и лигавиците на тялото поради натрупването на този пигмент в телесните тъкани. Това обикновено се появява след епизоди на стрес, умора или поради консумация на алкохол и лекарства като парацетамол.
ДИАГНОСТИКА
Това разстройство, поради причиняваната от него жълтеница, може да бъде объркано и с придобити хепатобилиарни заболявания. От практическа гледна точка синдромът на Gilbert се диагностицира чрез демонстриране на лека неконюгирана хипербилирубинемия при пациенти с нормален физикален преглед и лабораторни тестове за нормална чернодробна функция без клинични или биохимични доказателства за хемолиза. От друга страна, не се изисква чернодробна биопсия, за да се докаже, че клетъчната структура е нормална, а някои изследователи са установили, че преувеличен хипербилирубинемичен отговор на гладно, рифампин или никотинова киселина е полезен, въпреки че тези тестове не са достатъчно чувствителни, не достатъчно конкретни, за да оправдаят систематичното им използване. Гладуването увеличава плазмените концентрации на неконюгиран билирубин, главно поради намаления клирънс на чернодробния билирубин; Този ефект е много забележим при пациенти със синдром на Gilbert, въпреки че механизмът за намаляване на чернодробния клирънс на билирубина поради тази причина остава да бъде напълно определен.
В обобщение, диагнозата на това доброкачествено, но не рядко заболяване се поставя чрез клинични и лабораторни данни, отговор на гладно и рифампин и изключване. Синдромът трябва да се подозира при пациент с лека неконюгирана хипербилирубинемия без общи симптоми, без лабораторна и клинично доказуема хемолиза, с нормални резултати от чернодробната функция и с нормална чернодробна биопсия (което обикновено не е необходимо).
ЛЕЧЕНИЕ
Този синдром не изисква лечение, като просто се избягват най-хепатотоксичните лекарства и вещества като превантивна мярка, като парацетамол и иринотекан (който се използва при някои видове рак), атазанавир и индинавир (използвани при ХИВ), гемфиброзил и комбинации от него със статини (използвани за понижаване на холестерола), става токсичен за хора с този синдром.
Добрата диета, избягването на стресови ситуации и добрите навици на сън могат да помогнат.
БИБЛИОГРАФИЯ
1.-Vítek L. Етиология на хипербилирубинемия на гладно: генетични фактори срещу засилено ентерохепатално циклиране на билирубин. Гастроентерология 1999; 117: 1255.
2.-Mendoza JL, García J, Larrubia JR, Casimiro C, Díaz-Rubio M. Диагностика на синдрома на Gilbert: текущо състояние на теста на гладно. Литературен преглед. Med Med Intern 1997; 14: 57-61.
3.-Gilbert A, Lereboullet P, Herscher M. Les trois cholémies congenitales. Bulletins et Mémoirs de la Société Médicale des Hopitaux de Paris 1907; 24: 1203-10.
4.-Velilla JP, García E, Martínez MS, Albonzano ML, Martínez MC. Тестът за рифампицин в диагностиката на синдрома на Гилбърт. Атен Примария 1993; 11: 40-2.
5.-Berk PD, Wolkoff AW. Метаболизъм на билирубина и хипербилирубинемия. В: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JO, Harrison. Принципи на вътрешната медицина. 15-то изд. Мадрид: Interamericana-McGraw-Hill, 2001; стр.2008-9.
6.-Wyngaarden J и др. Трактат на Сесил по вътрешни болести. Мексико. Mc Graw Hill Interamericana. 2-ро издание, 1997; Том 1, 866-867.
7. - Hernández Vélez A, William Rojas M. Основи на гастроентерологията и хепатологията. Колумбия. Редакционна корпорация за биологични изследвания. 5-то издание, 2004; 185-186.
8.-Браунвалд К и др. Принципите на Харисън на вътрешната медицина. Мексико DF. Редакционен Mc Graw Hill Interamericana. 16-то издание, 2006; Том 2, 2004-2005
9.- Rigato I, Ostrow JD, Tiribelli C. Bilirubin и рискът от често срещани не-чернодробни заболявания. Тенденции в молекулярната медицина 2005; 11: 277-283
10. - Гилбърт A LP. La cholemie просто семейство. Semaine Medicale 1901; 21: 241-3.