ОПИСАНИЕ
Тамоксифен е прототипът на клас лекарства, наречени селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERMs или SERMs), които едновременно имат естрогенни и антиестрогенни ефекти върху различни видове тъкани. Химичната структура на тамоксифен е подобна на тази на диетилстилбестрола, но тамоксифенът има странична верига, която му придава антиестрогенната активност. Тамоксифен също е подобен на кломифен, друг антиестроген.
Тамоксифен се използва като първа линия за лечение на рак на гърдата както при мъжете, така и при жените в постменопауза. При жени в пременопауза с метастатичен рак на гърдата лечението с тамоксифен може да бъде алтернатива на хирургичното отстраняване на гърдата. Пациентите с положителни естрогенни рецептори (ER-положителни тумори) могат да се възползват най-добре от това лекарство. Ефектите на тамоксифен върху ER-отрицателни тумори на гърдата все още се разследват.
Тамоксифен е показан като допълнителна терапия при жени в постменопауза с рак на гърдата след пълна мастектомия, частична мастектомия, аксиларна дисекция и облъчване. Ползите от комбинираната терапия на тамоксифен с други лекарства все още се разследват
Доказано е, че тамоксифен намалява честотата на рака на гърдата при жени, които са изложени на висок риск от развитие на този вид тумор. В момента голямо клинично проучване (STAR проучване) сравнява ефектите на тамоксифен и ралоксифен при голяма група популация
Други потенциално полезни клинични ефекти на тамоксифен включват понижаване на нивата на холестерола, намаляване на честотата на инфарктите на миокарда и остеопорозата
Механизъм на действие: тамоксифен притежава агонистични и антагонистични свойства върху естрогенните рецептори (ER). Тамоксифен се свързва с тези рецептори, предизвиквайки конформационна промяна върху тях. В резултат на това експресията на гените, които зависят от тези рецептори, се блокира или променя. Крайният резултат е намаляване на активността на ДНК полимераза, влошаване на използването на тимидин, блокиране на усвояването на естрадиол и намален отговор на естрогена. По-голямата част от активността на тамоксифен се наблюдава, когато туморната клетка е във фаза G-2 на цикъла, като тамоксифен се държи като цитостатик.
Но в допълнение, тамоксифен показва и други ефекти: тамоксифен намалява нивата на инсулиноподобен растежен фактор тип 1, фактор, който стимулира пролиферацията на туморни клетки и индуцира секрецията на трансформиращ растежен фактор (TGF-b), фактор, който действа като инхибитор на растежа на туморни клетки. Поради своите естрогенни ефекти, тамоксифен може да се използва за предизвикване на овулация при ановулаторни жени. И накрая, тамоксифен стимулира производството на хипоталамус на гонадотропин-освобождаващия хормон, който от своя страна влияе върху секрецията на други хормони от хипофизата. Всички тези ефекти върху яйчниците предизвикват овулация
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Лечение на рак на гърдата:
- Възрастни жени 20pЅЅ40 mg/ден перорално в две дози/ден. Намалението на смъртността е по-голямо и рецидивите са по-малко при жени с ER-позитивни тумори на гърдата, които са били лекувани в продължение на 5 години, отколкото при тези, лекувани за по-кратки периоди. Няма доказателства, че дозите> 20 mg/ден са по-ефективни. Жените с ER-позитивни тумори на гърдата могат да намерят допълнителни ползи при комбинирано лечение на тамоксифен с химиотерапия. По същия начин тамоксифенът, използван като адювант, намалява риска от контралатерален тумор на гърдата
Лечение на метастатичен рак на гърдата при мъже и жени в менопауза:
- Възрастни: 20pЅЅ40 mg/ден перорално, разделени на две дози на ден.
Канал на място след мастектомия и лъчева терапия за намаляване на риска от инвазивен тумор:
- Възрастни жени: 20 mg перорално веднъж дневно в продължение на 5 години (ефикасността на това лечение е доказана в проучването NSABP B-24, при което честотата на инвазивния рак на гърдата е намалена с 43% от тамоксифен спрямо контролите
Профилактика на тумори на гърдата при жени с рискови фактори: (това са: фамилна анамнеза за рак на гърдата; 2 или повече доброкачествени биопсии и находки от атипична хиперплазия):
- Възрастни жени на възраст над 35 години: 20 mg перорално веднъж дневно в продължение на 5 години
Лечение на злокачествен меланом: (указанието не е одобрено от агенциите)
Възрастни: Използвани са различни режими с дози от 10 до 20 mg в комбинация с кармустин, дакарбазин и цисплатин.
Лечение на злокачествен глиом: (указанието не е одобрено от агенциите)
- Възрастни; дози от 20 до 80 mg два пъти дневно при жени и до 100 mg два пъти дневно при мъже са били използвани за лечение на глиобластом и астроцитом [8]
Лечение на безплодие: (указанието не е одобрено от агенциите)
- Възрастни: 5pЅЅ40 mg два пъти дневно в продължение на 4 дни
Лечение на малталгия при жени или мъже с гинекомастия: (указанието не е одобрено от агенциите)
- Възрастни: 10 mg веднъж дневно в продължение на 4 месеца
Лечение на остеопороза след менопаузата: (указанието не е одобрено от агенциите
- Възрастни: 10 mg два пъти дневно в продължение на 2 години
Тамоксифен може да се дава с храна или напитки, ако има стомашно дразнене.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Както при другите естрогени, има данни за повишен риск от тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза (DVT) и белодробна емболия (PE) по време на лечението с тамоксифен. Ако се използват и други химиотерапевтични лекарства, рискът може да се увеличи. Следователно, тамоксифен е противопоказан при жени, които се нуждаят от антикоагулантна терапия на базата на варфарин или при жени с анамнеза за тромбоза или белодробна емболия.
Тамоксифенът е класифициран в категория D риск за бременност. Това лекарство е противопоказано при бременни жени през първите четири месеца на бременността. Съобщени са случаи на тератогенеза с фетални малформации на репродуктивните органи, фетална смърт, спонтанни аборти и вагинално кървене при жени, изложени на тамоксифен през първите месеци на бременността.
Не е известно дали тамоксифен се екскретира в кърмата. Предвид потенциалния риск за кърмачето, се препоръчва използването на алтернативни храни за кърмене.
Тамоксифен трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с депресия на костния мозък (т.е. неутропения, левкопения или тромбоцитопения). Освен това при пациенти, лекувани с тамоксифен, се препоръчват редовни кръвни изследвания, включително броя на тромбоцитите.
Съобщават се тежки хиперлипопротеинемии и други аномалии на липопротеините при пациенти, лекувани хронично с тамоксифен. Определянето на холестерола и липротеините в кръвта трябва да се извършва периодично.
Пациенти с катаракта или зрителни проблеми трябва да използват тамоксифен с повишено внимание. Това лекарство може да предизвика зрителни нарушения, включително промени в роговицата, катаракта и ретинопатия. Леко увеличение на катаракта се наблюдава при жени, лекувани с тамоксифен в проучването за превенция на гърдата NSABP P-1
Хиперкалциемия е наблюдавана при пациенти с костни метастази при започване на лечение с тамоксифен. Ако това се случи, трябва да се предприемат подходящи мерки и ако хиперкалциемията е много тежка, лечението с тамоксифен трябва да се прекрати.
ИНТЕРАЦИИ
Тамоксифен може значително да увеличи INR на пациенти, лекувани с антикоагуланти като варфарин. Съобщени са случаи на необичайно кървене, включително хемезеза, хематурия, субдурален хематом и вътреочни кръвоизливи при пациенти, лекувани с двата вида лекарства. Ефектът на тамоксифен върху стабилната терапия с варфарин може да бъде установен до няколко седмици след началото на лечението. Следователно трябва да се вземат подходящи предпазни мерки и дозите на антикоагуланта да се намалят, ако е необходимо.
Аспиринът и НСПВС инхибират тромбоцитната агрегация и трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с тромбоцитопения по време на лечението с тамоксифен поради възможността за повишено кървене. Други лекарства, които могат да увеличат честотата на кървене при пациенти с тромбоцитопения, са антикоагуланти, инхибитори на тромбоцитната агрегация и тромболитици.
Анормално повишени серумни нива на тамоксифен и дезметил-тамоксифен са наблюдавани при едновременно приложение на бромокриптин. Пациентите, получаващи и двете лекарства едновременно, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Тамоксифенът и неговият най-важен метаболит, 4-хидрокси тамоксифен, се метаболизират от изоензима 3A4 на цитохром P-450 3A4. Всеки друг агент, който взаимодейства или се метаболизира от този изозим, може значително да инхибира метаболизма на тамоксифен. Наред с други, следните лекарства могат да повлияят метаболизма на тамоксифен: антиретровирусни протеазни инхибитори, циклоспорин, ефавиренц, еритромицин, невирапин, нифедипин и дилтизем. Други лекарства, които могат да намалят ефективността на тамоксифен, са антиациди като ранитидин, циметидин или ранитидин.
Бензодиазепините също могат да индуцират или да се конкурират с метаболизма на тамоксифен.
Съществува повишен риск от тромбоемболия, когато се използват антинеопластични средства в комбинация с тамоксифен, тъй като тамоксифенът инхибира функцията на цитохром Р450 оксидазите. Следователно, някои лекарства като циклофосфамид, изофосфамид, етопозид, паклитаксел и алкалоиди на винка, които изискват оксидазна функция за активиране, могат да бъдат засегнати [1]. Следователно, повишеният риск от тромбоемболично събитие, когато тези антинеопластични средства се използват в комбинация с тамоксифен.
Във фармакокинетично проучване при здрави доброволци, хронично лекувани с рифампин, прилагането на единична доза тамоксифен води до 86% по-ниска AUC на тамоксифен и 55% по-ниска Cmax, отколкото при пациенти, които не са лекувани с антибиотика. По подобен начин полуживотът на тамоксифен намалява от 118 часа на 68 часа при пациенти, лекувани с рифампин. Въпреки че ефектите на рифампин върху клиничната терапия с тамоксифен са неизвестни, може да се предположи намаляване на антиестрогенната ефикасност [2]. Нещо подобно може да се случи при едновременно приложение на тамоксифен и рифабутин или рифапентин.
Въз основа на фаза II проучвания при лечението на естроген-зависим рак на гърдата, може да се очаква, че добавянето на мелатонин към лечението с тамоксифен може да засили терапевтичните ефекти на лекарството чрез фармакодинамичен механизъм. Някои предварителни клинични проучвания показват, че мелатонинът може да промени или повиши ефективността на други имуномодулиращи или химиотерапевтични лекарства. Има и някои доказателства от фармакологичен характер [3]. Необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърди клиничното значение на тези взаимодействия. Субектите, лекувани с тамоксифен или други химиотерапевтични или имунологични лекарства, трябва да консумират мелатонин изключително под наблюдението на професионалист
Не е известно дали фитоестрогени като Черен кохош вълна Cimicifuga racemosa, те потенцират или пречат на терапевтичната активност на селективните модификатори на естрогенните рецептори като тамоксифен. Теоретично тези взаимодействия могат да възникнат. Към момента обаче няма клинична документация, която да го доказва.
Теоретично соевите изофлавони могат да се конкурират с лекарства, които модулират естрогенните рецептори. Следователно, използването на тези изофлавони с повишено внимание се препоръчва при пациенти, получаващи лечение с тамоксифен.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Нежеланите реакции, свързани с лечението с тамоксифен, обикновено са леки и преходни. По принцип намаляването на дозата е достатъчно за облекчаване на най-тежките неблагоприятни ефекти. Симптомите от менопаузален тип (горещи вълни, менструални симптоми, изпотяване, гадене и др.) Се появяват с известна честота, но обикновено не изискват прекратяване на лечението. Тези ефекти са наблюдавани в 60-70% от случаите. Гаденето/повръщането може да се облекчи чрез прилагане на антиеметик.
Наблюдавани са също аменорея, дисменорея, менструални нарушения, вагинално кървене, вагинално отделяне и дразнене, въпреки че обикновено не е необходимо намаляване на дозата или прекратяване на лечението.
Увеличение на честотата на рак на матката се наблюдава при жени, лекувани в продължение на 5 години с тамоксифен, въпреки че това увеличение е малко по отношение на контролите. Възможността за рак на матката е по-голяма при жени над 50-годишна възраст и с дози от 20-40 mg/ден за повече от 2 години. Въпреки че в проучване с доза тамоксифен от 40 mg/ден в продължение на 2pЅЅ5 години са наблюдавани три случая на рак на черния дроб [6], не е сигурно дали употребата на това лекарство може да увеличи риска от този или други видове рак.
Тамоксифен може да причини тромбоза, белодробна емболия или инсулт чрез намаляване на активността на антитромбин III с 10% и увеличаване на количествата глобулин. Някои случаи на дълбока венозна тромбоза са докладвани в проучването NSABP P-1, събития, настъпили след средно 25-месечно лечение (от 1 до 63 месеца).
Потискането на костния мозък е рядко, но по време на лечението с тамоксифен се съобщава за анемия, левкопения, неутропения и тромбоцитопения. В някои случаи броят на тромбоцитите е наблюдаван между 50 000 pЅ Ѕ 100 000/mm3 или дори по-малко при жени, лекувани от рак на гърдата с тамоксифен. Описани са и някои случаи на тежка панцитопения и неутропения.
Възможно е да се появят повишени чернодробни ензими и билирубидемия и са докладвани случаи на холестаза, хепатит, чернодробна некроза и други чернодробни нарушения, които, макар и много редки, могат да бъдат фатални. Хиперлипидемия, проявяваща се като хипертриглицеридемия, се появява много рядко, като панкреатитът е много рядък.
Тамоксифенът обикновено се понася добре от мъже с рак на гърдата, въпреки че има спорадични случаи на импотентност и намалено либидо.
Други нежелани реакции, настъпващи при> 2% от пациентите, включват кашлица, депресия, оток, умора, мускулно-скелетна болка и обрив. В
Реакциите от анафилактичен тип са изключително редки. Съобщава се обаче за ангиоедем, мултиформен еритем, синдром на Стивънс-Джонсън и пемфигоиден обрив. Алопецията, ако се появи, е обратима и изчезва при спиране на лечението
ПРЕЗЕНТАЦИИ
NOLVADEX 10 Comp. 10 mg NOLVADEX 20 Comp. 20 mg
TAMOXIFENO FUNK Comp. 10 mg TAMOXIFENO FUNK Comp. 20 mg