откриват

Екип, ръководен от учени от Института за биомедицински изследвания (IRB Барселона) и Института за биомедицински изследвания August Pi i Sunyer (IDIBAPS), от болница Clínico de Barcelona и от изследователи от CIBEREHD, разкри превантивната роля на CPEB4 протеин срещу затлъстяване на черния дроб. Това патологично състояние на черния дроб обикновено води до хронично възпаление (неалкохолен стеатохепатит), което може да доведе до фиброза, цироза и в крайна сметка рак на черния дроб. Това проучване на основната чернодробна биология отваря пътя за изучаване на терапевтични стратегии за предотвратяване и борба с затлъстяването на черния дроб. Резултатите са публикувани тази седмица в Nature Cell Biology.

CPEB4 и мастен черен дроб

Безалкохолният мастен черен дроб се характеризира с натрупване на мазнини в хепатоцитите. Съществуват множество условия за развитието му и те все още не са добре описани, но затлъстяването и начинът на живот, като стареенето, са свързани с увеличаване на честотата. Съществуват и мащабни геномни изследвания, които свързват генетичните вариации в гена CPEB4 с дефекти в метаболизма на мазнините.

Учени от IRB Barcelona премахнаха протеина CPEB4 от черния дроб на мишки, за да проучат неговата функция. Те наблюдават, че с напредването на възрастта мишките развиват зачервен черен дроб. Освен това младите мишки, хранени с диета, богата на мазнини, и без CPEB4, също развиха това състояние и са по-забележими.

Карлос Майло, Изследовател в IRB Барселона, той успя да опише молекулярната функция на CPEB4. Той разкрива, че този протеин е от съществено значение за насочване на чернодробната реакция на стрес. По-конкретно, ендоплазматичният ретикулум - клетъчен органел, свързан със синтеза и сгъването на протеини и метаболизма на липидите - в стресови ситуации, насърчавани например от прекомерен прием на мазнини, спира своите функции за възстановяване на клетъчния баланс. Този "почистващ" отговор се организира от CPEB4 и също варира в зависимост от часовете на деня, като е по-интензивен при хората през деня - когато черният дроб има повече работа - и по-малко през нощта.

Без CPEB4 ендоплазменият ретикулум не е в състояние да активира стресовата реакция и хепатоцитите натрупват липиди, произвеждащи мастен черен дроб.

Нови терапии?

Изследователят на ICREA в IRB Барселона Раул Мендес, съ-ръководител на работата, обяснява това„Познаването на функцията на CPEB4 в черния дроб може да бъде полезно като прогнозна стойност за онези хора, които имат патологични варианти на този протеин и предотвратяват развитието му, например чрез наблюдение на диетата и времето на поглъщане. Също така може да предложи улики за разработване на терапии, които подобряват задачите за прочистване на черния дроб ".

Изследователите успяват да обърнат мастния черен дроб при мишки, като прилагат лекарство, наречено Tudca, което сега се използва за други видове разстройства. Това лекарство изпълнява същата функция като протеините, които CPEB4 стартира и които са отговорни за почистването на клетките, шапероните. „Може би в бъдеще биха могли да бъдат разработени молекули, подобни на Tudca, но специално насочени към CPEB4, за да се увеличи прочистването на черния дроб“, Мендес приключение.

„Тази основна изследователска работа няма непосредствено пряко клинично приложение, но поставя основите на приложната наука, която идва по-късно“ показва Мерцедес Фернандес, съ-ръководител на изследването и ръководител на група в IDIBAPS и в Центъра за биомедицински изследвания в мрежата в областта на чернодробните заболявания (CIBEREHD). Фернандес предупреждавайте това " Предвид епидемията от затлъстяване в Съединените щати и по света, през следващите десетилетия се очаква увеличаване на неалкохолната мастна чернодробна болест и все още нямаме адекватно лечение на това състояние; Основните познания за този медицински проблем са от съществено значение за разработването на терапевтични стратегии в бъдеще ".

Днес се смята, че само в Съединените щати вече има между 80 и 100 милиона души с мастен черен дроб и които са изложени на повишен риск от развитие на цироза и рак на черния дроб. Трябва да се отбележи, че честотата на рак на черния дроб се е увеличила повече от три пъти от 1980 г. насам и е водещата причина за смърт при пациенти с цироза.

Това проучване е финансирано от Световната фондация за изследване на рака в Обединеното кралство, Испанската асоциация срещу рака (AECC), Фондация Botín/Banco Santander Universidades, Министерството на икономиката и конкурентоспособността/FEDER фондове и Generalitat de Catalunya.

Справочна статия:

Карлос Майо, Джудит Мартин, Дейвид Себастиан, Марибел Ернандес-Алварес, Мар Гарсия-Роша, Оскар Рейна, Антонио Зорцано, Мерцедес Фернандес и Раул Мендес

Циркадният и UPR-зависим контрол на CPEB4 медиира транслационен отговор за противодействие на чернодробната стеатоза при ER стрес

Nature Cell Biology (2017) DOI:10.1038/ncb3461