Обобщение

Убедителните клинични доказателства показват, че затлъстяването и свързаните с него метаболитни аномалии заместват защитните ефекти на женските полови хормони и предразполагат жените в пременопауза към сърдечно-съдови заболявания.

Основните механизми остават зле дефинирани; Въпреки това, последните проучвания засягат свръхактивиране на оста алдостерон-MR (минералокортикоиден рецептор) като причина за специфичен за пола сърдечно-съдов риск при жени със затлъстяване.

Експериментални доказателства показват, че MR в ендотелните клетки допринася за ендотелната дисфункция, индуцирана от лептин свързано със затлъстяването при женски експериментални модели, обаче, специфичните съдови механизми, чрез които жените са предразположени към по-голямо активиране на ендотелната MR остават неизвестни.

Ето защо ние предлагаме хипотеза че ендогенната експресия на ендотелна MR е по-висока при жените, отколкото при мъжете, което ги предразполага към медиирана от лептин ендотелна дисфункция, свързана със затлъстяването.

Открихме, че ендотелната експресия на MR е по-висока в кръвоносните съдове на женски и човешки мишки в сравнение с мъжете и освен това, че активирането на PrR (прогестеронов рецептор) в ендотелните клетки е движещият механизъм за увеличаване. при жените.

Освен това, ние показваме, че генетичното елиминиране на ендотелна MR или PrR при женски мишки предотвратява индуцираната от лептин ендотелна дисфункция, предоставяйки пряко доказателство, че взаимодействието между PrR и MR медиира свързано със затлъстяването ендотелно увреждане при женските.

Взети заедно, тези нови открития предполагат това прогестерон стимулира половите разлики в ендотелната експресия на MR и предразполага жените към ендотелна дисфункция, индуцирана от лептин, което показва, че MR антагонисти може да бъде обещаваща специфична за пола терапия за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания при жени със затлъстяване в пременопауза.

защо

Коментари

Изправен пред затлъстяването, половият хормон прогестерон Помагането на жените да забременеят също увеличава ранния риск от сърдечно-съдови заболявания, съобщават изследователите.

Жените в пременопауза се считат за защитени от сърдечно-съдови заболявания, но доказателствата сочат, че затлъстяване Може да отречете тези ползи и всъщност да ги изложите на още по-голям риск от мъжете, но как това се случва остава загадка.

„Въпросът, който имахме, е точно какво се случва с тези млади жени“, казва д-р Ерик Белин де Шантемеле, физиолог в Центъра за съдова биология и Медицинския департамент в Медицинския колеж в Джорджия в университета Августа.

Докато тръгват по пътя към загубата на защитата си, изследователите вече са документирали високи нива на рецептор за хормона алдостерон, че може да увреди съдовата система, в ендотелните клетки, които покриват кръвоносните съдове, и че прогестеронът позволява високите нива на експресия на рецепторите, които са открили, казва Белин де Шантемеле.

Последните открития, публикувани в списанието Hypertension, съответстват както на животински модели, така и за първи път в човешки кръвоносни съдове.

Съответният автор, Белин де Шантемеле, и колегите му разсъждават и сега потвърждават, че жените просто имат по-висока експресия на тези минералокортикоидни рецептори върху ендотелните клетки.

Жените също имат естествено по-високи нива на хормона алдостерон, и в лицето на затлъстяването те произвеждат още повече хормон, който е вреден за кръвоносните съдове при тези много високи нива.

При високи нива алдостеронът, който има пряк ефект върху кръвното налягане, като регулира баланса на водата и солта в тялото, причинява възпаление; сковани и белези на артериите; разширяване на сърцето и повече, но начинът, по който нивата на хормоните се увеличават толкова много при затлъстяването, беше един от неизвестните.

По-ранна отправна точка за тази перфектна буря изглежда е фактът, че мазнините произвеждат хормона лептин ситост и жените обикновено произвеждат повече лептин на тегло мазнини, отколкото мъжете.

При затлъстяването мъжете и жените очевидно произвеждат повече лептин, тъй като имат повече мастна тъкан, но мозъкът вече не е чувствителен към лептиновия сигнал и сърдечно-съдовата система започва да обръща повече внимание.

При мъжете лептинът активира симпатиковата нервна система, така наречената система за борба или полет, която ускорява сърдечния ритъм и повишава кръвното налягане, но тази система обикновено не се активира при по-млади жени, дори при затлъстяване. В стремежа си да открият какво се случва с тези жени, екипът на MCG откри нива на алдостерон "високо до небето" в техните изследователски модели.

Белин де Шантемеле и нейните колеги съобщават в Circulation през 2015 г., че при жените по-високите нива на лептин карат надбъбречните жлези да произвеждат повече хормон. Откритията им по това време вече сочат към целенасочена интервенция за жени в пременопауза със затлъстяване и всъщност вече съществуват по-стари лекарства, като диуретиците. спиронолактон, които се насочват към алдостерон, като блокират неговия рецептор. Най-новите констатации изглежда укрепват целта.

Те разсъждаваха, че подобно на естествено по-високите нива на алдостерон, жените също имат повече рецептори за този хормон в своите ендотелни клетки.

Отново те откриха, че това е правилно в техните животински модели и за първи път също в човешки кръвоносни съдове, извлечен по време на обичайния курс на операция от MCG кардиоторакален хирург и съ-изследовател д-р Vijay Patel.

„Като лекари винаги се питаме защо пациентите развиват това“, казва Пател, който прави кардиоторакална хирургия от две десетилетия. Той посочва, че през последните години се наблюдава преход към повече жени пациенти, сега около една трета от пациентите, които оперират в Медицински център UA, и те често са сравнително млади, а също и с наднормено тегло или затлъстяване. Те също така често имат други фактори, които съставят, като диабет и пушене.

За да се разберат по-добре половите разлики в болестния процес, които могат да доведат пациентите до операционната зала, изследователите са отстранили или минералокортикоидния рецептор, или прогестероновия рецептор в мишки женски пол.

Установиха, че и двете заличавания те избягваха дисфункцията на кръвоносните съдове, която обикновено е последвала, илюстрираща ясна връзка между двете. Но това беше прогестерон този, който всъщност води до половите различия в експресията на минералокортикоидни рецептори върху ендотелните клетки. Всъщност простото избиване на прогестероновия рецептор също потиска алдостероновия рецептор, казва първият докторски лекар и лекар д-р Джесика Фолкнер.

Когато Фолкнер премахва яйчниците, които произвеждат естроген и прогестерон, женските мишки имат по същество същия брой минералокортикоидни рецептори в ендотелните клетки като техните мъжки колеги. След това той върна женските полови хормони естроген и прогестерон, както поотделно, така и заедно, до нива, подобни на тези, открити в противозачатъчните хапчета.

Открих, че е прогестерон, не естроген, който възстановява типично по-високата експресия на тези рецептори при жените. Добавянето на прогестерон към човешки ендотелни клетки предизвиква подобен отговор.

„По принцип смятаме, че прогестеронът е някакъв вид еволюционен механизъм за подкрепа на по-висока експресия на минералокортикоидния рецептор във васкулатурата на жените ", казва тя. Това може да е свързано с репродукцията и бременността, тъй като прогестеронът е с висока бременност и съдовият тонус е много важен както за бебето, така и за майката.

Когато затлъстяването не е фактор, високите нива и на двете вероятно не са лошо нещо, добавя той. Изследователите все още не знаят дали прогестеронът също се увеличава със затлъстяването, но има доказателства, че като цяло затлъстяването премахва баланса на хормоните и сега те разглеждат конкретно прогестерона.

Те посочват, че освен прогестерон и затлъстяване може да има и други фактори, които се увеличават алдостеронови рецептори в ендотелните клетки, но в този момент изглежда, че това се случва само при жените.

Друг фактор, който наблюдават, е високо ниво на захар в кръвта. Те също така искат да знаят дали фактори, различни от по-високите нива на лептин, могат да доведат до по-високи нива на алдостерон при тези жени.

Силата на най-скорошното им проучване е, че благодарение на сътрудничеството на Patel и пациентите те успяха да видят, че това, което откриват при животните, се задържа при хората, казва Белин де Шантемеле.

По-добрата грижа за пациенти със сърдечно-съдови заболявания, водеща причина за смърт в Грузия и САЩ, определено е най-важното, казва Пател. „Знаем, че има определени рискови фактори, които можем да помогнем да модифицираме, но има много повече от петте преобладаващи рискови фактора, които виждаме“, казва Пател, на донори като висок холестерол и тютюнопушене.

Сърдечният хирург би искал да види изследвания в млади жени със затлъстяване приемане на блокер на минералокортикоидни рецептори в сравнение с по-често предписваните лекарства за проблеми като високо кръвно налягане и сравняване на тяхното въздействие върху развитието на заболяването.

Извличането на този вид данни от големи проучвания, които вече са направени, вероятно би било по-бърз начин да разберете дали обещаващата работа на вашите колеги изследователи продължава да се развива в изследванията върху хора.

Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате акаунт в IntraMed или искате да се регистрирате, въведете тук