Активирането на тиреоидния хормон изглежда обещаващ подход за лечение на мастна чернодробна болест, според двойка проучвания, представени на The Liver Congress 2018 в Сан Франциско.

Два бета агониста на хормона на рецепторите на щитовидната жлеза, MGL-3196 и VK2809, понижават нивата на чернодробните мазнини и липидите в кръвта при хора с неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD) и най-ниската му форма тежък неалкохолен стеатохепатит (NASH).

рецепторите

NAFLD и NASH често са свързани със затлъстяване и метаболитен синдром. Натрупването на мазнини в черния дроб предизвиква възпаление и развитие на белези (фиброза), което с течение на времето може да доведе до цироза, рак на черния дроб и необходимост от чернодробна трансплантация. Сега, когато директно действащите антивирусни средства могат да излекуват по-голямата част от хората с хепатит С, мастната чернодробна болест представлява нарастващ дял на напредналите чернодробни заболявания. Но към днешна дата няма добри терапии и управлението се основава на промени в начина на живот, като загуба на тегло.

Тиреоидните хормони играят важна роля в метаболизма, а агентите, които насърчават активността на бета-рецепторите на тиреоидния хормон, могат да понижат нивата на липидите в кръвта и да намалят чернодробните мазнини чрез разграждане на мастните киселини. Селективните агонисти имат за цел да стимулират бета рецептора, без да увеличават алфа активността на рецептора на тиреоидния хормон, което може да има вредни ефекти като повишена сърдечна честота и костна загуба.

MGL-3196

Стивън Харисън от Университета в Оксфорд представи най-новите открития от проучване на MGL-3196, бета агонист на тиреоидния хормонален рецептор, насочен към черния дроб.

Това проучване от фаза II включва 125 души с NASH, потвърдени чрез чернодробна биопсия. Малко над половината са мъже, повечето са бели, около половината са латиноамериканци, а средната възраст е през 50-те години. Те са имали лека (стадий 1) до напреднала (стадий 3) фиброза. MRI-PDFF (Прогнозна плътност на мастната фракция с магнитен резонанс) показва най-малко 10% чернодробни мазнини. Отразявайки популацията на NASH, приблизително 35% са имали диабет, средният индекс на телесна маса е бил в диапазона на затлъстяването и много са приемали статини.

Участниците бяха разпределени на случаен принцип да получат MGL-3196 или плацебо. Групата MGL-3196 започва с доза от 80 mg на ден, която може да се коригира до 100 mg на седмица 4. Лечението продължава 12 седмици с проследяване до 36 седмица.

Както Харисън докладва на Международния конгрес за черния дроб на EASL през април, след 12 седмици лечение, съдържанието на чернодробни мазнини според MRI-PDFF намалява с 10% в групата на плацебо, с 36% в групата MGL. -3196 като цяло и 42% във високи дози MGL-3196 рецептори. В The Liver Meeting той докладва 36-седмични резултати, показващи, че намаляването на чернодробните мазнини се поддържа след спиране на лечението, с 37% намаление за MGL-3196 рецепторите като цяло и 49% спад в групата.

На 12 седмици 18% от получателите на плацебо, 60% от получателите на MGL-3196 като цяло и 75% от получателите на високи дози са имали поне 30% намаление на чернодробните мазнини. Тези пропорции продължават да нарастват във всички групи, съответно 30%, 68% и 77%, с намаление от 30% или повече на 36-та седмица. Харисън отбелязва, че загубата на мазнини при получателите на плацебо обикновено е свързана със загуба на тегло.

Когато се разглеждат нивата на липидите на 36-та седмица сред рецепторите MGL-3196, LDL холестеролът е намален с 22%, аполипопротеин В с 22%, триглицеридите с 36% и липопротеин (а) и аполипопротеин С-III с по 37%.

Нивата на чернодробните ензими също спаднаха, което предполага намаляване на възпалението. На 36-та седмица нивата на ALT бяха намалени с 40% при получатели на MGL-3196 с повишени нива на изходно ниво; към този момент 60% от получателите на MGL-3196 са имали ALT по-малко от 30 IU/ml, в сравнение с 37% от получателите на плацебо. Нивата на AST и GGT също намаляват повече в групата MGL-3196, отколкото в групата на плацебо. И накрая, MGL-3196 рецепторите показват по-голямо намаляване на възпалителния биомаркер, известен като обратен Т3.

При сравняване на изходната и чернодробната биопсия от седмица 36, 51% от получателите на MGL-3196 като цяло, 61% в групата с високи дози и 65% от отговорилите на MRI-PDFF показват поне 2-точково намаляване на оценката за активност на NAFLD спрямо 32% от получателите на плацебо. Разрешаването на NASH се наблюдава при 27% от пациентите, които са получили MGL-3196 и 39% от пациентите, които са реагирали на MRI-PDFF, повечето от които не са имали влошаваща се фиброза. Трета показва поне 1 точка подобрение на фиброзата, увеличавайки се до 47% сред тези, които са започнали със стадий F3.

MGL-3196 обикновено е безопасен и се понася добре. Нежеланите събития са предимно леки и сходни при групите MGL-3196 и плацебо, въпреки че групата MGL-3196 е по-вероятно да има преходни разхлабени изпражнения.

Въз основа на тези констатации от фаза II, изследователите стигнаха до заключението, че MGL-3196 е довел до значителна разделителна способност на NASH, която корелира с намалените чернодробни мазнини при MRI-PDFF, оправдавайки продължаващото развитие на фаза III.

VK2809

Rohit Loomba от Калифорнийския университет в Сан Диего представи последни открития в проучване на друг бета агонист на щитовидната жлеза, насочен към черния дроб, VK2809.

Това проучване фаза IIa включва 47 души с NAFLD и повишени липиди в кръвта. Около 60% са мъже, а средната възраст е около 50 години. Те са имали поне 8% чернодробни мазнини според MRI-PDFF, LDL холестерол> 110 mg/dl и триглицериди> 120 mg/dl.

Участниците бяха рандомизирани да получават VK2809 ежедневно (QD) или през ден (QOD), или плацебо в продължение на 12 седмици.

Хората, които са получавали VK2809, са имали значително по-голямо намаляване на чернодробните мазнини, намалявайки с 60% в дневната група и с 57% в групата на QOD, в сравнение с само 9% в плацебо групата. На 12 седмици 91% от тези в дневната група и 77% в групата на QOD са имали поне 30% намаление на чернодробните мазнини. 72,7% и 61,5%, съответно, бяха "супер отговорили" с намаление от 50% или повече.

Нивата на LDL холестерол също намаляват, намалявайки с 25,2 mg/dl в дневната група и с 32,2 mg/dl в QOD групата. Нивата на липопротеин (а) и аполипопротеин В също намаляват при рецепторите VK2809, като същевременно остават стабилни в плацебо групата. Това предполага, че лечението може да има и сърдечно-съдови ползи, според Loomba.

На 12-та седмица нивата на ALT се повишават в плацебо групата с малка промяна в групите VK2809, но до седмица 16 нивата намаляват само в рецепторите VK2809.

VK2809 също беше безопасен и се понасяше добре. Около една трета от участниците във всички групи на проучването съобщават за нежелани събития, но никой от тях не е смятан за сериозен или свързан с наркотици. Loomba съобщи, че стомашно-чревната поносимост е "отлична". Нямаше забележими промени в жизнените показатели.

Изследователите стигнаха до заключението, че VK2809 произвежда "силно намаляване" на чернодробните мазнини при MRI-PDFF при пациенти с NAFLD след 12 седмици. Планира се проучване при хора с NASH.

Това представлява "едно от най-значимите намаления, които сме наблюдавали през 12 седмици с перорален препарат", обясни Loomba.

Референции: Harrison S et al. В плацебо-контролирано 36-седмично проучване фаза 2, лечението с MGL-3196 в сравнение с плацебо води до значително намаляване на чернодробната мастна тъкан (MRI-PDFF), чернодробните ензими, фиброзни биомаркери, атерогенни липиди и подобряване на NASH при серийна чернодробна биопсия . AASLD чернодробна среща, Сан Франциско, резюме 0014, 2018.

Loomba R et al. VK2809, нов насочен към черния дроб бета-агонист на щитовидната жлеза, значително намалява чернодробните мазнини при пациенти с безалкохолно мастно чернодробно заболяване: фаза 2, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. AASLD чернодробна среща, Сан Франциско, резюме LB-4, 2018.