отразени Таблица

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Хуан Мануел Лопес Гомес, Сорая Абад Естебанес
Обща университетска болница Грегорио Мараньон. Мадрид

Анемията е често усложнение при хронично бъбречно заболяване (ХБН), което се увеличава с намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, което изисква лечение в много случаи от етапи 3 и 4 [1]. Обикновено е от нормоцитен и нормохромен тип, с нормален брой ретикулоцити и се понася добре до напреднали стадии на ХБН [2]. Скоро след започване на заместваща терапия с диализа, анемията става доста тежка, като 85-90% от пациентите на хемодиализа обикновено се нуждаят от лечение със стимулиращи еритропоезата средства (ЕСА) [3] [4].

Основната причина за анемия, свързана с ХБН, е неадекватното производство на еритропоетин (ЕРО) от бъбреците, така че въпреки че серумните нива на този хормон са подобни на тези в общата популация, те са непропорционално ниски за нивото на хемоглобина какви са те представяне.

EPO е гликопротеин с MW 30 400 далтона, който се произвежда в ендотелните клетки на перитубуларните капиляри в отговор на хипоксия. В костния мозък той стимулира хемопоетичните серии на различни нива на процеса на съзряване на еритроцитите.

В допълнение към дефицита на EPO, при ХБН има и други потенциални причини за анемия, които са отразени в (Таблица 1) [5]. Важно е да се подчертае дефицитът на желязо като чест фактор, свързан с намаляването на ЕРО, особено в случаите на антитромбоцитно или антикоагулантно лечение.

Наличието на анемия без лечение е свързано в някои случаи със сърдечно-съдови нарушения като хипертрофия на лявата камера, исхемична болест на сърцето и сърдечна недостатъчност, което може да бъде свързано с повишена смъртност и хоспитализация [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13], въпреки че не може да се установи ясна причинно-следствена връзка. Други възможни свързани симптоми са слабост, умора, летаргия, нарушения на съня, анорексия и намалена когнитивна способност, заедно с по-лошото възприятие за качеството на живот.

ЛЕЧЕНИЕ НА АНЕМИЯ

Специфичното лечение на бъбречната анемия е използването на ESA във връзка с адекватна терапия с желязо, без да се забравя да се компенсират възможните хранителни дефицити, които могат да се появят в резултат на диетични ограничения, анорексия и загуби при диализа.

Ползи от лечението

В много случаи отговорът на лечението е толкова благоприятен, че само корекцията на анемията показва, че много от симптомите, традиционно приписвани на уремичното състояние, всъщност се дължат на анемия и се възстановяват след корекция.

Подобрението на анемията след лечение е свързано със сърдечно-съдови ползи като намалена маса на лявата камера и сърдечен обем, заедно с по-ниска честота на ангина, епизоди на застойна сърдечна недостатъчност и прием в болница [14] [15]. Подобрението на хипоксията благоприятства увеличаването на периферното съпротивление с по-добра хемодинамична толерантност при хемодиализа.

Некардиоваскуларните ползи от лечението на анемия са отразени в (Таблица 2).

Терапия с желязо Понятие за дефицит на желязо

Най-честите механизми на дефицит на желязо са загубата на кръв на стомашно-чревно ниво, в диализатори и диализни линии, както и при екстракции за анализ и чревна малабсорбция на желязо, свързани с поглъщането на Н2 блокери, инхибитори на протонната помпа и фосфатни хелатори.

Хепцидинът е протеин, синтезиран от черния дроб, който регулира чревната абсорбция на желязо и неговата наличност. В случаи на остра инфекция или възпаление се стимулира неговият чернодробен синтез и серумната му концентрация се увеличава, което блокира чревната абсорбция на желязо и благоприятства секвестирането му на нивото на ендотелната система на ретикулума. Следователно, използването на желязо намалява в случаи на възпаление и тази промяна е преференциално медиирана от хепцидин [16].

Диагнозата на железен дефицит се основава главно на определянето на серумните нива на феритин и индекса на насищане на трансферина (IST). Други по-малко използвани параметри и тяхното клинично значение са отразени в (Таблица 3). Когато серумната концентрация на феритин е по-малка от 100 ug/L, тя се счита за абсолютен дефицит на желязо. Въпреки това, феритинът може да се държи като реагент на остра фаза и в някои ситуации е лош маркер на запасите от желязо. В тези случаи с повишени нива на серумен феритин, но с IST Интравенозни железни формулировки

В случаи на лека анемия и дефицит на желязо може да започне лечение с орална терапия с желязо, за предпочитане с железни соли и на гладно, но храносмилателната поносимост обикновено е лоша и резултатите са лоши. Напоследък железният цитрат се предлага като чревен фосфатен хелатор, но освен това този комплекс има едновременно действие, подобрявайки запасите от желязо, с добра толерантност и ефикасност, което отваря нови възможности за орална терапия с желязо [18] [19] [двадесет].

Лечението с ESA увеличава нуждите от желязо, така че количеството желязо, погълнато през устата, дори с ежедневни добавки, не е достатъчно за адекватна еритропоеза. Следователно, често се изисква парентерално добавяне на желязо [21], което е по-ефективно, отколкото през устата [22]. Следователно този начин на приложение ще бъде избираем в случаи на непоносимост към орално желязо или когато целите на феритин и IST не са постигнати.

В (Таблица 4) са описани най-използваните железни препарати при интравенозно приложение. Днес декстран вече не се използва поради потенциални неблагоприятни ефекти. Глюконат, захарат и изомалтозид имат подобна ефикасност [23] [24]. Въпреки това глюконатът не се предлага в Испания и Испанската агенция по лекарствата препоръчва да не се започват нови лечения с изомалтозид поради риск от сериозни реакции на свръхчувствителност. Карбоксималтозата позволява прилагане на до 1000 mg интравенозно в еднократна доза, инфузирана за около 15 минути. Особено се интересува от пациенти на преддиализа, перитонеална диализа, домашна хемодиализа или трансплантирани пациенти.

Всички налични железни соли могат да предизвикат повече или по-рядко алергични реакции, дори анафилаксия, така че е препоръчително да се направи първоначално пробно приложение с ниски дози и бавна скорост на инфузия, за да се гарантира липсата на усложнения.

Цели на лечението

Тъй като дефицитът на желязо е най-важната причина за неадекватен отговор на ЕСА, препоръчително е да се започне лечение с железни добавки, докато се достигнат минималните нива на железни отлагания, преди да се започнат ЕСА. В допълнение, IV терапията с желязо води до намалена нужда от ESA [25]. Подходящите нива за започване на лечение с желязна терапия при пациенти на хемодиализа са посочени в (Таблица 3). За пациенти на перитонеална диализа или преддиализа серумният феритин трябва да бъде> 100 ng/dl. Има малко доказателства за максимално препоръчителните нива, но по принцип изглежда разумно да се действа умерено, като не се надвишават серумните нива на феритин от 500 ng/ml при невъзпалени пациенти или IST> 50% [26].

Неблагоприятни ефекти от терапията с желязо

Най-забележимият ефект е анафилактичната реакция, въпреки че честотата му е много рядка при новите препарати. Описани са обаче и други негативни ефекти, които са свързани със способността на IV желязо да генерира свободни радикали и липидна пероксидация. В някои проучвания е описан повишен риск от оксидативен стрес и смъртност [27], въпреки че това не е потвърдено от други автори [28] [29]. Въпреки това, в скорошен мета-анализ на рандомизирани контролирани клинични проучвания е показано, че високите дози IV желязо при пациенти с HD не са свързани с повишен риск от смъртност, инфекция, сърдечно-съдови събития и хоспитализация [30].

Характеристики, стимулиращи еритропоезата (ESA)

Въвеждането на рекомбинантен ЕРО (епоетин) преди три десетилетия, пристигането на други ЕСА и широкото им използване при пациенти с ХБН направиха бъбречната анемия малък проблем.

Понастоящем в Испания има четири ЕЕО, които основно се диференцират по средния им живот. Неговите характеристики са отразени в (Таблица 5). Всички ЕЕО са безопасни и еднакво ефективни, когато се използват съгласно техническия лист с данни. В случая на епоетин подкожният път е по-ефективен от интравенозния път [31]. Дарбепоетин-а е ESA, подобен на ЕРО, в който са включени 22 молекули сиалова киселина, което променя нейната фармакокинетика, умножавайки нейния полуживот по три, когато се прилага интравенозно. Тези характеристики дават възможност за ефективно администриране седмично или двуседмично. Най-наскоро представеният ESA на пазара е CERA (активатор на непрекъснат еритропоетинов рецептор), който е епоетин-β, към който е добавена полиетилен гликолова група, което му дава най-дългия полуживот и позволява използването му в единична доза. . Основните предимства на дългосрочните ESA са при пациенти у дома, които включват ХБН, които не са на диализа, домашна хемодиализа, перитонеална диализа и анемични пациенти с функционираща бъбречна трансплантация и при всички тях приложението обикновено е подкожно.

В Европа се предлагат някои биоподобни вещества на епоетин, като Retacrit® (епоетин-зета) или Binocrit® (епоетин-α). Последните проучвания показват еквивалентност в безопасността и ефикасността по отношение на оригиналните молекули [32] [33], докато в други проучвания използването на биоподобни препарати изисква увеличаване на дозата до 40% [34].

Понастоящем други видове ESA с различни механизми на действие са в различни фази на клиничните изпитвания.

Цел на хемоглобина

Няколко клинични изпитвания, разработени при пациенти на диализа и преддиализа, със/без захарен диабет, предполагат, че нормалните стойности на хемоглобина не представляват значими клинични предимства и вместо това могат да бъдат свързани с някои неблагоприятни ефекти [35] [36] [37] [38] [39] [40]. Въпреки че други проучвания показват, че високите стойности на хемоглобина са свързани с по-добро качество на живот и физически възможности [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47], корекция на бъбречната анемия до достигане на нормален хемоглобин стойности не се препоръчва.

Следователно целевият хемоглобин продължава да бъде обект на някои противоречия и насоките за клинична практика не постигат съгласие относно нивата, които трябва да бъдат постигнати. В някои от тях икономическите концепции и концепциите за реимбурсация преобладават повече от клиничните критерии и освен това се приема, че всички пациенти са еднакви [48] [49] [50] [51] [52] [53]. По принцип целта на хемоглобина трябва да бъде установена индивидуално, в съответствие с характеристиките на всеки пациент, като възраст, ниво на физическа активност, работна ситуация и съпътстваща болест, и обикновено трябва да се поддържа между 10-12 g/dL хемоглобин, като никога не надвишава 13 g/dL при лечение с ESA [54] [55].

При пациенти с ниска коморбидност отговорът на ESA обикновено е по-добър, достигайки по-високи нива на хемоглобин с нисък риск от сърдечно-съдови събития и с по-добра преживяемост и степен на хоспитализация [56] [57] [58], докато пациентите, които се нуждаят от високи дози ESA представят по-висок процент на събития и риск от смъртност, независимо от нивата на Hb [36] [59]. В случаи на сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, рак или диабет, целите на хемоглобина трябва да бъдат малко по-ниски.

Насоки за лечение на ESA

• При пациенти на диализа, след като се напълнят запасите от желязо, лечението с ESA ще започне, когато нивата на хемоглобина са между 10 и 11 g/dl. Все по-често обаче пациентите на диализа се подлагат на лечение на анемия от напреднал стадий на ХБН, така че ще трябва да се коригира само дозата. При хемодиализа IV приложението е за предпочитане, докато подкожният път е избор при пациенти с ХБН без заместителна терапия, на перитонеална диализа или при пациенти с бъбречна трансплантация.

• При хемодиализа средната начална доза може да се изчисли на 4000-6000 IU/седмица EPO-α или EPO-β, приложена един, два или три пъти. Еквивалентната доза на дарбепоетин-α е 20-30 ug/седмица (конверсионен фактор 1: 200). Препоръчителната доза CERA съгласно техническия лист е 0,6 ug/kg на всеки 15 дни и след това преминете към единична месечна двойна доза, въпреки че в клиничната практика те могат да започнат с по-ниски дози. При напреднали пациенти с ХБН, перитонеална диализа или пациенти с бъбречна трансплантация необходимите дози обикновено са по-ниски.

• Хематокритът/хемоглобинът трябва да се проверява поне веднъж месечно. В случаите на инфекция или остри възпалителни състояния контролът ще се извършва по-често. Депозитите на желязо трябва да се поддържат над препоръчаните стойности през цялото време.

• Ако отговорът е недостатъчен, дозата ще се увеличи с 25-50% до достигане на целевия хемоглобин и ако Hb> 12 g/dl, дозите ще се намалят с 25%

• Изследвайте възможните причини за внезапни промени в нивата на хемоглобина, без да променяте дозите на ESA, които често се дължат на интеркурентни възпалителни процеси или кървене, понякога субклинични

• Дозите на епоетин над 200-250 IU/Kg/седмица или техните еквиваленти в други дългодействащи ЕСА трябва да предполагат някакъв вид резистентност.

• След като бъде достигнат целевият хемоглобин, дозите ще бъдат коригирани "чрез проби и грешки" в зависимост от развитието на анемията.

• Желателно е да се поддържат стабилни нива на хемоглобина. Неговата променливост е свързана с по-високи нива на смъртност и хоспитализация [60] [61]. Връзката между вариабилността и смъртността обаче не е ясна, тъй като тя може да бъде сурогатна последица от основната коморбидност и други автори не са я открили [62] [63].

Неблагоприятни ефекти от лечението с ESA

Натрупаният клиничен опит при употребата на ESA е довел до много малко нежелани ефекти. (Таблица 6) обобщава най-подходящите. Увеличаването на хематокрита води до намаляване на плазмената вода и това води до намаляване на ефективността на пречистване на хемодиализата. От друга страна, това води до повишаване на вискозитета на кръвта, което може да допринесе за увеличаване на коагулацията на диализаторите, особено когато се използват техники на хемодиафилтрация след разреждане.

В единични случаи е описано повишаване на кръвното налягане във връзка с бързото повишаване на нивата на хемоглобина. Включените механизми не са ясни, въпреки че са предложени различни възможности, които са отразени в (Таблица 7) [64] [65]. В случаите на неконтролирана артериална хипертония, употребата на ESA не бива да бъде показана.

Понастоящем чистата аплазия на червените клетки е изключително усложнение, причинено от появата на специфични антитела от тип IgG срещу ESA. Резултатът е тежка хипорегенеративна анемия, с много ниски нива на ретикулоцити и почти пълно отсъствие на предшественици на червени кръвни клетки в костния мозък. В края на 90-те се наблюдава рязко нарастване на честотата му, което е свързано с някои от промените, направени в производствения процес на епоетин-α, и което е особено поразително, когато се прилага подкожно. [66].

Нисък отговор на ЕЕО

Като цяло, отговорът на различните ЕСА е силно променлив при отделните пациенти, но когато хемоглобинът не се повишава, както се очаква след лечение с ЕСА, трябва да се подозира интеркурентни процеси или някакъв хранителен дефицит, който променя отговора. Еритропоетични. Най-честите причини за недостатъчен отговор на ЕЕО са изброени в (Таблица 8).

Понастоящем няма точно определение за хипореактивност към ЕЕО. Въпреки това, за да се установи обективен критерий доза/отговор, е използван коефициентът между дозата на епоетин в IU/Kg/седмица (или еквивалента за други ESA) и концентрацията на Hb в g/dl, известен като еритропоетичен индекс на съпротивление. Тази връзка дава възможност да се идентифицират пациентите с лош отговор, когато като ориентир индексът е по-голям от 25-30 IU седмично на епоетин/Kg тегло/g/dl или еквивалентни дози на други ESA.

Хипореактивността към ESA е свързана с по-висока смъртност и честота на сърдечно-съдови събития [56] [57] [58] [67], вероятно като последица от съпътстващата патология. Понякога причината за хипореактивността може да бъде напълно безсимптомна и евентуално свързани фактори за съпътстваща болест, които могат да обуславят това, трябва да бъдат изследвани. В действителност, при субанализата на проучването TREAT, сред пациентите, назначени към групата с висок хемоглобин, тези с хипореактивност към ESA са имали най-голям брой събития [58]. Въпреки това, дефицитът на желязо продължава да бъде най-честата причина за недостатъчен отговор, последван от състояния на възпаление от множествен произход.

Други терапевтични мерки.

Препоръчва се добавки с фолиева киселина или витамин В12, когато серумните нива са намалени; Не се препоръчват добавки с витамин С или L-карнитин и употребата на андрогени не е оправдана поради потенциалните им странични ефекти.

При пациенти на хемодиализа използването на свръхчиста вода, биосъвместими материали, адекватни дози хепарин, за да се избегне многократното оставяне на диализаторите с хематни останки, както и свеждането до минимум на флеботомиите за кръвни тестове могат да помогнат за оптимизиране на ефекта на ЕСА.

Избягвайте кръвопреливането колкото е възможно повече, особено при тези пациенти с възможност за бъбречна трансплантация, въпреки че в случаите на лош отговор на високи дози ESA, трябва да се обмисли възможността за периодични кръвопреливания, преди допълнителното увеличаване на дозите ESA.