хронична

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Ангел Л. М. от Франциско

Лара Белмар Вега

Нефрологична служба. Университетска болница „Маркес де Валдецила“. Сантандер (Испания)

Пациентите с хронично бъбречно заболяване (ХБН) имат хеморагични и тромботични тенденции, така че индикацията за антикоагулация в случай на ПМ е сложна. AF е най-честата хронична сърдечна аритмия, като най-важните усложнения са по-специално тромбоемболията и исхемичният инсулт. През последните години бяха разработени нови перорални антикоагуланти, които показаха превъзходство в сравнение с класическите антагонисти на витамин К (VKA) в превенцията на инсулт, системна емболия и риск от кървене, представлявайки ефективна алтернатива на тях.

Пациентите с ХБН представляват труден за решаване проблем в ежедневната клинична практика. От една страна, те имат хеморагична тенденция поради промяна на първичната хемостаза, следствие от дисфункция на тромбоцитите и промяна на взаимодействието между тромбоцитите и субендотела [1], и от друга, тромботична тенденция, мотивирана от множество фактори като ендотелни увреждания, повишаване на коагулационните фактори и изчерпване на фибринолитичния протеин [2]. Следователно, индикацията за антикоагулация при предсърдно мъждене е сложна и още повече при появата на нови орални антикоагуланти, които се различават по своята бъбречна фармакокинетика.

Целта на този принос е да изясни решенията относно антикоагулацията или не при пациент с ХБН, който развива предсърдно мъждене и кое би било най-доброто антикоагулантно лекарство във всеки отделен случай.

Епидемиология и предразполагащи фактори на предсърдно мъждене при ХБН

Предсърдното мъждене (AF) е най-честата хронична сърдечна аритмия и разпространението му при ХБН е 10-20 пъти по-високо, отколкото сред общата популация [3]. Всъщност AF и CKD съвпадат много често: една трета от пациентите с AF имат ХБН и 15% от пациентите с ХБН изглежда имат AF [4]. При пациенти на хемодиализа, изследвани с Holter, честотата на AF достига до 27%. Няма точни данни при пациенти с ХБН, които не са на диализа (Таблица 1)

Предразполагащите фактори за тази висока честота на ПМ при пациенти с ХБН са свързани със сърдечно-съдови заболявания. Пациентите с ХБН имат висок риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания и в същото време и в обратна посока разпространението на ХБН е по-високо при хората със сърдечно-съдови заболявания, отколкото сред общата популация, което е свързано с по-лоша прогноза. По-конкретно, фактори като: калцификация на съдовете и клапата, хипертрофия на лявата камера, промени в хидроелектролитите по време на диализната сесия и хиперактивност на ренин ангиотензиновата система (RAAS) предразполагат към появата на AF. Наскоро проучване точно показа, че инхибирането на RAAS с ACEI и/или ARA2 е ефективно при първичната профилактика на AF при пациенти на диализа [5].

Риск от инсулт при ХБН

Наличието на инсулт ясно увеличава смъртността при пациенти с ХБН в сравнение с тези без ХБН [13].

Риск от инсулт при ХБН с AF. Индекс CHA2DS2-VASc

Факторите, свързани с инсулт в нашата Служба, включват диабет, миокарден инфаркт или ангина пекторис, хипертония, интермитентна артериосклероза/клаудикация и анамнеза за мозъчно-съдов инцидент преди HD [7]. Въпреки това, ние не намерихме AF като свързан фактор, подобно на други по-нови трудове [14], но вероятно защото не разграничава исхемичния инсулт от хеморагичния инсулт. В насоките за клинична практика от 2014 г. на Американската сърдечна асоциация [15] се препоръчва индексът CHA2DS2-VASc (1B) за оценка на риска от инсулт при пациенти с предсърдно мъждене. Виждаме, че повечето бъбречни пациенти имат висок риск от инсулт (Таблица 2).

Риск от кървене при ХБН. HAS-BLED индекс

Отново можем да видим, че бъбречно болните имат висок риск от кървене според оценката HAS-BLED (Таблица 3).

Критерии за антикоагулация при пациенти с ПМ

В допълнение към опитите за връщане към синусов ритъм в случаите, когато това е показано или за контролиране на сърдечната честота при тези с персистиращ или постоянен ФП, превенцията на емболични явления трябва да придружава и двете стратегии.

Класическите антикоагуланти par excellence са антагонисти на витамин К (VKA). Антикоагулантната терапия с VKA намалява риска от инсулт с 67% и смъртността от всички причини с 26% [18]. Въпреки това, техните фармакокинетични и фармакодинамични профили са значително засегнати от множество лекарствени взаимодействия и генетични полиморфизми, както и от приема на витамин К. с храната. Поради тази причина е необходимо често наблюдение на международното нормализирано съотношение между 2 и 3 (INR) и непрекъснато клинично наблюдение и обучение на пациентите, което е усилие за пациентите и лекарите и скъпо за здравната система [19]. Времето, в което пациентите са в терапевтичен диапазон, влияе върху резултатите от лекарството, по такъв начин, че да бъде толкова 70% от случаите, намалява риска от инсулт с една пета в сравнение с тези, които са само 30% от времето. Рискът от кървене, смърт и миокарден инфаркт също намалява [20].

Две скорошни рецензии на Cochrane изследват ефектите на оралните антикоагуланти при профилактиката на инсулт [21]. При пациенти без предишна анамнеза за инсулт, лечението със sintrom с INR между 2-3 намалява епизодите на инсулт и смърт при пациенти с неклапална ФП. При пациенти с анамнеза за инсулт класическите перорални антикоагуланти са по-ефективни от антитромбоцитните средства за предотвратяване на повтарящ се инсулт и големи съдови събития. Антикоагулантите обаче са свързани със значително повишен риск от тежък екстракраниален кръвоизлив [22]. В насоките за клинична практика от 2014 г. на Американската сърдечна асоциация (AHA) се препоръчва при пациенти с неклапна ФП с предишен инсулт, преходен исхемичен епизод или резултат CHA2DS2-VASc, по-голям или равен на 2, препоръчват се перорални антикоагуланти: с INR 2 -3 (доказателство A), дабигатран (доказателство B), ривароксабан (доказателство B) или апиксабан (доказателство B)

Критерии за антикоагулация при пациенти с ПМ и напреднала ХБН. Противоречие

По отношение на пациенти с ХБН, насоките на AHA посочват следните термини:

При пациенти с неклапален AF и CHA2DS2-VASc резултат = 2 с бъбречна функция Нови перорални антикоагуланти (NOACs)

През последните години изследванията се фокусираха върху разработването на нови перорални антикоагулантни лекарства (NOAC), с широк терапевтичен марж, малка вариабилност, способни да се прилагат с фиксирана доза, без да е необходим контрол, предвид краткия им полуживот и фармакокинетични свойства и фармакодинамични, с малко взаимодействия и променлива степен на бъбречно елиминиране. Като основни недостатъци на NOACs посочете, че понастоящем няма специфични агенти, които да обръщат антикоагулантния ефект, въпреки че се обявява следващата поява на антидоти за всички тях [30]. Другият голям недостатък е, че NACO са по-скъпи от AVK. Въпреки това, цената им има тенденция да намалява с появата на нови лекарства на пазара и по-ниският риск от тромбоемболични събития и риск от кървене, осигуряват печеливша алтернатива в сравнение с VKA.

Понастоящем има директен тромбинов инхибитор (дабигатран) и три директни активирани фактор X инхибитори (ривароксабан, апиксабан и едоксабан), с одобрени индикации за профилактика и антитромботично лечение в различни ситуации [31], които показват благоприятно благоприятен риск при различни клинични състояния, при които е показана антикоагулация. Използването на тези директно действащи NOACs е свързано с ползи и недостатъци по отношение на употребата на антагонисти на витамин К, но може би един от най-интересните аспекти за изясняване е използването им при пациенти с ХБН.

Новите директни Xa инхибитори, като Darexaban (YM150), понастоящем са във фаза II или по-нова от изследванията; Betrixaban (PRT054021), чийто фармакологичен профил показва минимален бъбречен клирънс и чернодробен метаболизъм, както и дълъг полуживот [32]; ТАК-442; LY-517717 и Ерибаксабан. По същия начин се изследва нов перорален тромбинов инхибитор, AZD0837.

NOAC имат същите относителни противопоказания и предпазни мерки като всяко антитромботично лекарство, което може да бъде обобщено в онези ситуации, при които хеморагичният риск на пациента е повишен. В допълнение към тези случаи на свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, те са противопоказани при пациенти с активно кървене или заболявания, ако се считат за важен рисков фактор за голямо кървене. В допълнение, нито едно от тези лекарства не е тествано в педиатричната популация и, разбира се, при бременни жени или по време на периода на кърмене. (Таблица 4) и (Таблица 5) обобщават основните характеристики на четирите основни проучвания, които събират клиничните доказателства за ефикасността на тези NOAC.

Доказателства за ефикасност и безопасност

След комерсиализацията му и няколко години употреба са публикувани няколко проучвания за неговата ефикасност и безопасност в реалния живот, повечето от които потвърждават заключенията от проучванията, които подкрепят клиничните доказателства за тези NOAC.

Мета-анализ на 12 проучвания върху рандомизирани контролирани проучвания във фаза II и фаза III, сравняващи NOACs с VKA при пациенти с NVAF, от общо 54 875 пациенти, приписва на NOACs значително намаляване на общата смъртност, сърдечно-съдова смъртност и инсулт и системна емболия. По същия начин бяха открити по-малко големи кръвоизливи и значително намаляване на вътречерепния кръвоизлив, без значителни разлики в броя на миокардните инфаркти [39].

Систематичен преглед и мета-анализ от Miller et al [40], приписва на NOACs намален риск за мозъчен инсулт и системна емболия, исхемичен и неидентифициран инсулт, хеморагичен инсулт, смъртност от всички причини и съдова смъртност. Те също са свързани с по-нисък риск от вътречерепен кръвоизлив. Данните за тежко кървене и стомашно-чревно кървене обаче са неубедителни.

В анализа на подгрупите няма референции за употреба при педиатричната популация и, разбира се, при бременни жени или по време на лактацията. Мета-анализ на пола от Pancholy et al [45] предполага нетна клинична полза от NOACs в сравнение с варфарин при лечението на жени с NVAF. Други проучвания върху групи пациенти със или без предишни инсулт-ТИА или симптоматична сърдечна недостатъчност потвърждават превъзходството на D150 по отношение на основната цел за ефикасност за намаляване на инсулта и системната емболия, докато D110, апиксабан и Ривароксабан не отстъпват на Варфарин, което беше в съответствие с резултатите, наблюдавани в предишни основни проучвания [46] [47] [48] .

NACO в ХБН

Наличието на бъбречно заболяване е включено като независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания [49]. Всъщност процентът на пациентите с ХБН, които умират от сърдечно-съдови усложнения по време на проследяването, е много по-висок от тези, които преминават към бъбречна заместителна терапия [50]. Един от проблемите при познаването на ефикасността на антикоагулантите при пациенти с ХБН е, че тези с напреднал стадий на ХБН обикновено са изключени в основните изпитвания поради значителната степен на бъбречна екскреция (дабигатран, 80%; ривароксабан 1/3 директно като немодифицирана активна съставка, както и половината от останалите 2/3 и 25% и 35% в случаите на апиксабан и едоксабан, съответно).

Нито един от NOACs не трябва да се използва при пациенти с ACr = 15mL/min. Проучването RE-LY не включва пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (ACr Сравнение между NOACs. Критерии за подбор

При липса на директни сравнителни проучвания между тези NOAC. Изборът на едното или другото ще зависи от възприемането от лекаря на ползата от всяко проучване, от конкретните препоръки, приети от регулаторните агенции и най-вече от (необходимите) икономически ограничения, наложени от различните финансиращи агенции, включени тук покупателната способност на пациента. Неотдавнашен систематичен преглед на 23 проучвания на Ferreira et al [53] стигна до заключението, че NOACs са рентабилни за профилактика на инсулт при ФП и, без да се анализира едоксабан, предвид неговото съвсем скорошно одобрение, изглежда, че апиксабанът е най-рентабилният, последван от от дабигатран и ривароксабан. Въпреки това, като се имат предвид ограниченията на различните използвани модели за анализ и докато не се извършат допълнителни проучвания, тези резултати трябва да се вземат с необходимото внимание.

Дали AF е най-честата хронична сърдечна аритмия и нейното разпространение при ХБН е 10-20 пъти по-високо, отколкото сред общата популация, с увеличаване на честотата на исхемичен инсулт, тъй като бъбречната функция намалява.

Намаляват ли VKAs риска от инсулт и смъртност от всички причини. Въпреки това, неговите фармакокинетични и фармакодинамични профили са значително засегнати от множество лекарствени взаимодействия и генетични полиморфизми, както и от приема на витамин К с храната.

Освен че имат широка терапевтична граница, NOACs имат малка вариабилност, бързо начало на действие и кратък полуживот, способни ли са да се прилагат с фиксирана доза, без да е необходимо наблюдение, предвид техните фармакокинетични и фармакодинамични свойства, нали? имат малко взаимодействия и променлива степен на бъбречно елиминиране.

Има ли в момента директен тромбинов инхибитор (дабигатран) и три директни активирани фактор X инхибитори (ривароксабан, апиксабан и едоксабан), с одобрени индикации за профилактика на инсулт и системна емболия при възрастни пациенти с NVAF.

¿За клирънси между 30 и 50 ml/min е необходимо да се намали дозата с дабигатран (ако има висок риск от кървене) и ривароксабан и не е необходимо да се намалява дозата с апиксабан и едоксабан. За клирънси между 15-29 ml/min, Dabigatran е противопоказан, ривароксабан и едоксабан не изискват корекция, докато апиксабан. Нито един от NOACs не е показан за клирънс под 15 ml/min.

Понастоящем няма специфичен агент, който да обръща антикоагулантния ефект на NOACs, което е неудобно за пациенти, които се нуждаят от операция или тежко кървене. За всички тях през 2016 г. са обявени противоотрова

NACO, по-скъпи ли са от AVK. Въпреки това, цената му има тенденция да намалява с появата на нови лекарства на пазара. По-ниският риск от тромбоемболични събития и рискът от кървене обаче осигуряват рентабилна алтернатива в сравнение с VKA