Повечето пациенти с рак развиват кахексия в даден момент по време на заболяването и приблизително половината от пациентите с рак изпитват загуба на тегло при диагностициране. Клинично трябва да се подозира кахексия, ако в рамките на 6-месечен период настъпи над 5% преморбидна загуба на тегло. Честотата на загуба на тегло варира в зависимост от вида на злокачественото заболяване, като е по-честа и по-тежка при пациенти с рак на стомашно-чревния тракт, простатата и белия дроб. Кахексията има влошаващ се ефект върху лечението на рак в резултат, например, на лоши реакции на химиотерапия. Загубата на тегло също е прогностичен показател за по-ниска преживяемост при пациенти с рак. Около 20% от смъртните случаи от рак се считат за пряко свързани с кахексия.

кахексия

Доказателствата сочат, че кахексията възниква от множество метаболитни нарушения, като намален апетит, увеличен разход на енергия и разрушаване на тъканите. Основните тъкани, засегнати по време на развитието на кахексия, са скелетните мускули и бялата мастна тъкан. Механизмите на загуба на мускули са обект на интензивни изследвания, които показват намаляване на протеиновия синтез и увеличаване на протеолизата в експериментални модели на кахексия и при пациенти с ракова кахексия. Въпреки че дълбоката загуба на мастна тъкан е отличителен белег на кахексията на рака, много малко се знае за основните клетъчни и молекулярни механизми. По-доброто разбиране на изчерпването на мазнините при злокачествено заболяване е от решаващо значение за разработването на ефективно лечение на синдрома.

Здраве на мастната тъкан и метаболизма

Добре е документирано, че мастната тъкан играе важна метаболитна роля, като съхранява триацилглицероли (триглицериди или триацилглицериди -TAG, за неговото съкращение на английски език) в периоди, когато енергийният прием превишава разходите, и чрез освобождаване на неестерифицирани мазнини (NEFA) по време на енергия неуспех. Като най-големият енергиен резерв в тялото, мастната тъкан оказва голямо влияние върху енергийния поток, нивата на липидите в плазмата и улавянето на глюкозата. Има убедителни доказателства, че промените в масата на мастната тъкан и метаболизма имат голямо влияние върху енергийната хомеостаза в цялото тяло. Доказано е, че твърде малко мазнини при липодистрофия, както и твърде много мазнини при затлъстяване, са основен рисков фактор за инсулинова резистентност, дислипидемия и съдови заболявания.

В допълнение към основната си роля като енергиен резервоар, бялата мастна тъкан е потвърдена като важен ендокринен орган, тъй като тъканта синтезира и отделя различни хормони и протеини, наречени адипокини. Мастната тъкан има силна комуникация с други органи, включително мозъка, черния дроб и скелетните мускули чрез тези адипокини. През последното десетилетие са идентифицирани множество адипокини, като лептин, адипонектин, тумор некротизиращ фактор алфа (TNFα), висфатин и кемерин, които действат локално по автокринен и/или паракринен начин, както и ендокринни сигнали за модулиране на апетита, хранителни вещества метаболизъм, инсулинова чувствителност, възпаление и развитие на мастната тъкан.

Атрофия на мазнините при кахексия

Механизми на мастна атрофия

Освен това при зрели адипоцити, изолирани от подкожни мазнини при пациенти със стомашно-чревен аденокарцином, липолитичните ефекти на катехоламини и натриуретичен пептид се увеличават повече от два пъти при пациенти поради кахексия, въпреки че изходната липолиза не се е променила. Въпреки това, генната експресия на TAG-липаза в мастната тъкан не се влияе при пациенти с кахексия. Предполага се също така, че мастните киселини, освободени чрез липолиза, могат да служат като субстрати за окисление, което може да бъде медиирано от специфичната клетъчна смърт, предизвикваща ДНК фрагментационен фактор α-тип генен ефектор (CIDEA) за адипоцит. Нивата на иРНК на CIDEA са повишени при пациенти с ракова кахексия и свръхекспресията й in vitro стимулира окисляването на мастните киселини в адипоцита, докато окислението на глюкозата намалява чрез инактивирането на пируват дехидрогеназния комплекс.

Потенциални медиатори на мастна атрофия

Предполага се, че различни фактори, произведени от тумори и гостоприемни тъкани в присъствието на тумор, са способни да медиират загубата на мазнини при кахексия. Тези фактори включват провъзпалителни цитокини (наричани още цитокини) като TNFα, интерлевкин-1β (IL-1β) и интерлевкин 6 (IL-6), както и цинк-α2 (ZAG) липиден гликопротеинов мобилизиращ фактор. AZGP1), всеки от които може да бъде получен от тумора, а също и от тъканите на гостоприемника.

ZAG, липиден мобилизиращ фактор

ZAG е разтворим протеин от 41 kDa, първо изолиран от човешката плазма и впоследствие идентифициран в секреторни епителни клетки, включително тези в черния дроб, гърдата, простатата и стомашно-чревния тракт. Структурата на ZAG разкрива, че той принадлежи към семейство MHC клас I. В ZAG аналога на пептидния линкер в браздата в MHC има непептиден лиганд, който може да бъде свързан с неговата сигнална функция. ZAG е свръхекспресиран от различни видове злокачествени заболявания, като рак на гърдата, простатата и пикочния мехур, а нивата на ZAG са повишени в серума и семенната течност на пациенти с рак на простатата. Биологичните функции на ZAG са почти неизвестни, докато либидният мобилизиращ фактор, пречистен от урината на пациенти с кахексия на рак, не е показан за идентичен на ZAG в електрофоретичната мобилност, имунореактивността и аминокиселинната последователност. ZAG също е пречистен от миши аденокарцином (MAC16), който предизвиква дълбока кахексия. Анализът на аминокиселинната последователност разкрива, че миши и човешки ZAG показват 59% обща хомология, но споделят до 100% идентичност в специфични региони, за които се смята, че са важни за липидния метаболизъм.

Лечението с пречистен ZAG може да причини загуба на тегло при генетично затлъстели ob/ob мишки и нормални мишки, а анализите на телесния състав показват, че индуцираната от ZAG загуба на тегло е резултат от селективно намаляване на телесните мазнини, но не и на постно тегло. Показано е, че ZAG in vitro стимулира освобождаването на глицерол от изолирани миши адипоцити по зависим от дозата начин. Предполага се, че липолитичният ефект на ZAG се медиира от β-адренорецептори и активиране на вътреклетъчния cAMP път. Доказано е, че ZAG е способен да предизвика сравнително увеличение на нивата на сАМР с тези, получени с изопреналин и че ZAG-индуцираната липолиза може да бъде отслабена от специфичния SR59230 антагонист за адипоцит-β адренорецептор.

В допълнение към липидната мобилизация, има доказателства, че ZAG насърчава използването на липиди в кафява мастна тъкан и скелетни мускули. Прилагането на ZAG in vivo при мишки води до увеличаване на експресията на иРНК и протеин на UCP1 в кафява мастна тъкан и на иРНК на UCP2 и UCP3 в скелетните мускули. ZAG индуцира експресията на UCP1 протеин и улавяне на O 2 in vitro в първични култури от кафява мастна тъкан. Следователно, чрез увеличаване на UCP в кафява мастна тъкан и в мускулите, ZAG може да осигури механизъм за изхвърляне на излишните мастни киселини, освободени от повишена липолиза, което може да доведе до увеличен разход на енергия по време на кахексия.

ZAG, получен от мастна тъкан при ракова кахексия

Извлеченият от мазнини ZAG изглежда е обратно свързан с телесната мастна маса. Нивата на mRNA и ZAG протеин са значително увеличени в мастната тъкан на мишки с ракова кахексия и освен това увеличението на съдържанието на ZAG протеин е свързано със степента на загуба на тегло при тези животни. За разлика от това, като референтен адипокин, нивата на циркулиращ лептин и лептин иРНК са силно потиснати при мишки, носещи тумор. Съвсем наскоро беше показано, че експресията на ZAG иРНК и протеин също се увеличава в мастната тъкан при пациенти с ракова кахексия. За разлика от това, проучвания при пациенти със затлъстяване показват, че експресията на ZAG гена е намалена в подкожната мастна тъкан при жени със затлъстяване и мъже. Освен това неотдавнашната работа показа, че нивата на ZAG иРНК са в отрицателна корелация с общата мастна маса при хора с широк диапазон на ИТМ.