Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-важната причина за хронично чернодробно заболяване и се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването и захарния диабет тип 2. Той е свързан с широк спектър от увреждания на черния дроб, който включва както проста стеатоза, така и вътреклетъчно натрупване на триацилглицериди (TAG), както и възпаление, фиброза и цироза (неалкохолен стеатохепатит). Включените механизми са многофакторни по природа, като инсулиновата резистентност е често срещан фактор, който генерира задържане на мастни киселини и TAG в хепатоцитите, с производството на свободни радикали на митохондриално ниво, способни да предизвикат оксидативен стрес, производство на цитокини и некроза. Едновременно с това се наблюдава ниска чернодробна бионаличност на дълговерижни полиненаситени мастни киселини от серията n-3, което би променило експресията на транскрипционни фактори, свързани с липолиза и липогенеза на чернодробно ниво. По-доброто разбиране на етиопатогенните механизми на NAFLD е от съществено значение за разработването на ефективни терапевтични стратегии в бъдеще.

Въведение

Метаболитни нарушения, оксидативен стрес и инсулинова резистентност, свързани със затлъстяването

Механизмите, участващи в натрупването на TAG на чернодробно ниво и последващите хепатоцелуларни увреждания, имат многофакторен характер и тяхната природа започва да се установява. При нормални условия мастните киселини (FA) са основното гориво за черния дроб. При патологии като затлъстяване обаче големият приток на въглехидрати и липиди предизвиква значителни промени в междинния метаболизъм в черния дроб.

Високите нива на инсулин (хиперинсулинемия) не са в състояние да потиснат потока на АГ, показващи значително ниво на периферна резистентност към действието на инсулина. Увеличаването на пула от циркулиращи ГА е един от основните определящи фактори в патогенезата на NAFLD.

  • Намален антиоксидантен потенциал (по-ниска активност на супероксиддисмутаза и съдържание на глутатион).
  • Повишаване на прооксидантната активност (по-високо липопероксидиране, съдържание на хидропероксид и окисление на протеини).
  • Активиране на клетките на Купфер (по-голямо производство на супероксидния радикал и липопероксидативна скорост), параметри, свързани с намаляването на антиоксидантния капацитет на плазмата и увеличаване на нивата на серумни F2-изопротани (продукти на пероксидацията на арахидонова киселина) (Фигура 1 ).

безалкохолна
Фигура 1: Параметри, свързани с оксидативен стрес при пациенти със затлъстяване с безалкохолен мастен черен дроб, изразени като процент от контролните стойности. Номерата в скоби съответстват на конкретните препратки, които съдържат данните.

Редокс дисбалансът, наблюдаван при пациенти със затлъстяване, представлява феномен на хранителен оксидативен стрес, който е резултат от прекомерния и продължителен прием на метаболитни горива (въглехидрати и липиди) и/или недостатъчно снабдяване с диетични антиоксиданти 11 .

В условията на чернодробен оксидативен стрес, пациентите със затлъстяване показват две важни промени, свързани с този редокс дисбаланс:

  1. Развитие на IR 12, доказвано от нарастването на индекса HOMA, което надвишава нормалната стойност с повече от 100% (Фигура 2) 1, и
  2. Значителна загуба на чернодробно съдържание на полиненаситени киселини n-3 (PUFA n-3) 10 13, ейкозапентаенови киселини (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA) (Фигура 1).

Фигура 2: Индукция на оксидативен стрес и връзката му с инсулиновата резистентност (IR) и стеатоза при безалкохолен мастен черен дроб, свързан със затлъстяването.

Загуба на контрол върху метаболитното разпределение на мастните киселини, свързано със затлъстяването

Оксидативният стрес, свързан със затлъстяването, би имал причинно-следствена роля в развитието на IR, състояние, при което усвояването на глюкоза от мускулите и мастната тъкан и инхибирането на производството на глюкоза от черния дроб не реагират адекватно на инсулина, докато пролипогенните ефекти на инсулинът се поддържа в черния дроб 14. Това явление е свързано с промяна във вида на фосфорилиране на инсулиновия рецептор и неговите субстрати, което обикновено се случва в тирозиновите остатъци, до серинови остатъци, медиирани от активирането на различни серинови кинази, активирани от оксидативен стрес. Тази специфична модификация намалява фосфорилирането на инсулиновия рецептор в тирозин и вътреклетъчния сигнален път на хормона, предизвиквайки IR 12, промяна, която може да бъде улеснена от изчерпването на PUFA n-3, чрез загуба на степента на ненаситеност на фосфолипидите на мембрана, която е необходима за нормалната функция на инсулиновия рецептор 1 .

N-3 PUFAs упражняват своите ефекти чрез регулиране на липидния метаболизъм в черния дроб чрез модифициране на генната транскрипция, или чрез инхибиране на експресията и обработката на пролипогенния фактор, свързване на протеина към регулационния елемент на стерола-1c (SREBP-1c). и активиране на активирания от пероксизомален пролифератор рецептор-а (PPAR-a), който контролира експресията на ензимните гени за окисление на AGs 1 16. Намаляването на чернодробното съдържание на n-3 PUFAs при затлъстяване е свързано с:

  • Повишеното окисление на EPA и DHA поради индуциран оксидативен стрес (Фигура 2)
  • Дефицитният прием на EPA, DHA и техния основен предшественик α-линоленова киселина 13
  • Промяната в чернодробния синтез на PUFA n-3 поради по-ниската активност на D-5 и D-6 десатурази, свързани с IR 17, и
  • По-висок прием на ненаситени транс-тип FAs, които драстично инхибират D-6 десатураза 13 .

От функционална гледна точка изчерпването на n-3 PUFAs би благоприятствало чернодробната стеатоза чрез деактивиране на PPAR-a, което намалява окислителната способност на AGs, заедно с увеличаване на липогенния капацитет на черния дроб при активиране на SREBP-1c 18 (Фигура 2 ). В съответствие с тези промени се наблюдава, че пациентите с хиперинсулинемия със затлъстяване имат по-голяма de novo липогенеза 19 20, процес, който би бил благоприятстван от едновременното активиране на пролипогенния фактор PPAR-g 21, в допълнение към SREBP-1c 18 и по-голямата свързана периферна липолиза (Фигура 2) 1 22. Поради дезактивирането на PPAR-a, свързано с изчерпването на чернодробните n-3 PUFAs при затлъстяване, има значително увеличение на съотношението SREBP-1c/PPAR-a 18, което определя метаболитен дисбаланс между липогенезата и окисляването на AGs в полза на синтеза на AGs, който би определил чернодробната стеатоза (Фигура 2) 22 .

Дискусия/Заключения

Развитието на чернодробна стеатоза при пациенти със затлъстяване е резултат от множество метаболитни промени, които настъпват в условия на диетичен дисбаланс и които включват индукция на оксидативен стрес, IR, заедно с променени нива на някои адипокини, способни да повлияят чувствителността към инсулина (Фигура 2) и че може да премине към NASH. Предполага се, че бариатричната хирургия е най-ефективната процедура за постигане на дългосрочен контрол на телесното тегло при болестно затлъстяване, което намалява стеатозата, IR и свързаните с това метаболитни нарушения 22 23. Адекватно диетично лечение за насърчаване на загуба на тегло, като централен терапевтичен аспект, може да се комбинира с приложението на:

  • Антиоксиданти, за минимизиране или предотвратяване на развитието на оксидативен стрес, които се считат за сенсибилизиращи агенти към действието на инсулина 12
  • N-3 PUFA, с цел подобряване на ефективността на сигналните механизми при липидния метаболизъм и IR, интервенция, която намалява чернодробната стеатоза 24 и/или
  • Химически шаперони, които усилват системното действие на инсулина 25 .

Според тези съображения терапевтичните стратегии, които повишават инсулиновата чувствителност и антиоксидантната защита в черния дроб, заслужават да бъдат оценени в бъдещи контролирани проучвания, за да се намали стеатозата и да се предотврати прогресирането й до NASH.

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-важната причина за хронично чернодробно заболяване и се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването и диабета тип 2. NAFLD се отнася до широк спектър от чернодробни увреждания, включително проста стеатоза и възпаление, фиброза и цироза (безалкохолен стеатохепатит). Механизмите, участващи в NAFLD, са многофакторни, като инсулиновата резистентност е често срещан фактор за задържането на мастни киселини и триацилглицериди в хепатоцитите с митохондриално производство на свободни радикали, които предизвикват оксидативен стрес, производство на цитокини и некроза. Едновременно с това се постига намалена наличност на дълговерижни n-3 полиненаситени мастни киселини, състояние, което променя функцията на няколко транскрипционни фактора, участващи в липолитични и липогенни процеси в черния дроб. По-голямото познаване на етиопатогенните механизми на NAFLD е от решаващо значение за разработването на бъдещи ефективни терапевтични стратегии.

Автори: Луис Алберто Видела [1], Ана Марна Обрегун [2], Паулина Петтинели [3]

Принадлежност:
[1] Медицински факултет на Чилийския университет.
[2] Факултет по здравни науки, Университет Сан Себастибн, Чили.
[3] Фармацевтичен факултет, Университет на Консепсиун, Чили.

Цитат: Videla LA, Obregуn AM, Pettinelli P. Патология на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), свързана със затлъстяването: патогенетични механизми. Medwave 2011 юли; 11 (07): e5068 doi: 10.5867/medwave.2011.07.5068

Дата на изпращане: 10.05.2011

Дата на приемане: 27.5.2011 г.

Дата на публикуване: 07.01.2011

Източник: не е поискано

Тип рецензия: с външен преглед от 2 двойно слепи рецензенти

Коментари (0)

Радваме се, че се интересувате от коментар на една от нашите статии. Вашият коментар ще бъде публикуван незабавно. Medwave обаче си запазва правото да го премахне по-късно, ако редакционното ръководство счита коментара ви за: обиден по какъвто и да е начин, без значение, тривиален, съдържа езикови грешки, съдържа политически харанги, е с търговска цел, съдържа данни от някой в ​​или предлага промени в управлението на пациентите, които не са публикувани преди това в рецензирано списание.

Все още няма коментари по тази статия.

За да коментирате, трябва да влезете

Medwave публикува HTML изгледи и PDF изтегляния на статия, заедно с други показатели в социалните медии.

Възможно е да има 48-часово закъснение при актуализиране на статистиката.