Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-важната причина за хронично чернодробно заболяване и се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването и захарния диабет тип 2. Той е свързан с широк спектър от увреждания на черния дроб, който включва както проста стеатоза, така и вътреклетъчно натрупване на триацилглицериди (TAG), както и възпаление, фиброза и цироза (неалкохолен стеатохепатит). Включените механизми са многофакторни по природа, като инсулиновата резистентност е често срещан фактор, който генерира задържане на мастни киселини и TAG в хепатоцитите, с производството на свободни радикали на митохондриално ниво, способни да предизвикат оксидативен стрес, производство на цитокини и некроза. Едновременно с това се наблюдава ниска чернодробна бионаличност на дълговерижни полиненаситени мастни киселини от серията n-3, което би променило експресията на транскрипционни фактори, свързани с липолиза и липогенеза на чернодробно ниво. По-доброто разбиране на етиопатогенните механизми на NAFLD е от съществено значение за разработването на ефективни терапевтични стратегии в бъдеще.

Въведение

Метаболитни нарушения, оксидативен стрес и инсулинова резистентност, свързани със затлъстяването

Механизмите, участващи в натрупването на TAG на чернодробно ниво и последващите хепатоцелуларни увреждания, имат многофакторен характер и тяхната природа започва да се установява. При нормални условия мастните киселини (FA) са основното гориво за черния дроб. При патологии като затлъстяване обаче големият приток на въглехидрати и липиди предизвиква значителни промени в междинния метаболизъм в черния дроб.

Високите нива на инсулин (хиперинсулинемия) не са в състояние да потиснат потока на АГ, показващи значително ниво на периферна резистентност към действието на инсулина. Увеличаването на пула от циркулиращи ГА е един от основните определящи фактори в патогенезата на NAFLD.

  • Намален антиоксидантен потенциал (по-ниска активност на супероксиддисмутаза и съдържание на глутатион).
  • Повишаване на прооксидантната активност (по-високо липопероксидиране, съдържание на хидропероксид и окисление на протеини).
  • Активиране на клетките на Купфер (по-голямо производство на супероксидния радикал и липопероксидативна скорост), параметри, свързани с намаляването на антиоксидантния капацитет на плазмата и увеличаване на нивата на серумни F2-изопротани (продукти на пероксидацията на арахидонова киселина) (Фигура 1 ).

мастна
Фигура 1: Параметри, свързани с оксидативен стрес при пациенти със затлъстяване с безалкохолен мастен черен дроб, изразени като процент от контролните стойности. Номерата в скоби съответстват на конкретните препратки, които съдържат данните.

Редокс дисбалансът, наблюдаван при пациенти със затлъстяване, представлява феномен на хранителен оксидативен стрес, който е резултат от прекомерния и продължителен прием на метаболитни горива (въглехидрати и липиди) и/или недостатъчно снабдяване с диетични антиоксиданти 11 .

В условията на чернодробен оксидативен стрес, пациентите със затлъстяване показват две важни промени, свързани с този редокс дисбаланс:

  1. Развитие на IR 12, доказвано от нарастването на индекса HOMA, което надвишава нормалната стойност с повече от 100% (Фигура 2) 1, и
  2. Значителна загуба на чернодробно съдържание на полиненаситени киселини n-3 (PUFA n-3) 10 13, ейкозапентаенови киселини (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA) (Фигура 1).

Фигура 2: Индукция на оксидативен стрес и връзката му с инсулиновата резистентност (IR) и стеатоза при безалкохолен мастен черен дроб, свързан със затлъстяването.

Загуба на контрол върху метаболитното разпределение на мастните киселини, свързано със затлъстяването

Оксидативният стрес, свързан със затлъстяването, би имал причинно-следствена роля в развитието на IR, състояние, при което усвояването на глюкоза от мускулите и мастната тъкан и инхибирането на производството на глюкоза от черния дроб не реагират адекватно на инсулина, докато пролипогенните ефекти на инсулинът се поддържа в черния дроб 14. Това явление е свързано с промяна във вида на фосфорилиране на инсулиновия рецептор и неговите субстрати, което обикновено се случва в тирозиновите остатъци, до серинови остатъци, медиирани от активирането на различни серинови кинази, активирани от оксидативен стрес. Тази специфична модификация намалява фосфорилирането на инсулиновия рецептор в тирозин и вътреклетъчния сигнален път на хормона, предизвиквайки IR 12, промяна, която може да бъде улеснена от изчерпването на PUFA n-3, чрез загуба на степента на ненаситеност на фосфолипидите на мембрана, която е необходима за нормалната функция на инсулиновия рецептор 1 .

N-3 PUFAs упражняват своите ефекти чрез регулиране на липидния метаболизъм в черния дроб чрез модифициране на генната транскрипция, или чрез инхибиране на експресията и обработката на пролипогенния фактор, свързване на протеина към регулационния елемент на стерола-1c (SREBP-1c). и активиране на активирания от пероксизомален пролифератор рецептор-а (PPAR-a), който контролира експресията на ензимните гени за окисление на AGs 1 16. Намаляването на чернодробното съдържание на n-3 PUFAs при затлъстяване е свързано с:

  • Повишеното окисление на EPA и DHA поради индуциран оксидативен стрес (Фигура 2)
  • Дефицитният прием на EPA, DHA и техния основен предшественик α-линоленова киселина 13
  • Промяната в чернодробния синтез на PUFA n-3 поради по-ниската активност на D-5 и D-6 десатурази, свързани с IR 17, и
  • По-висок прием на ненаситени транс-тип FAs, които драстично инхибират D-6 десатураза 13 .

От функционална гледна точка изчерпването на n-3 PUFAs би благоприятствало чернодробната стеатоза чрез деактивиране на PPAR-a, което намалява окислителната способност на AGs, заедно с увеличаване на липогенния капацитет на черния дроб при активиране на SREBP-1c 18 (Фигура 2 ). В съответствие с тези промени се наблюдава, че пациентите с хиперинсулинемия със затлъстяване имат по-голяма de novo липогенеза 19 20, процес, който би бил благоприятстван от едновременното активиране на пролипогенния фактор PPAR-g 21, в допълнение към SREBP-1c 18 и по-голямата свързана периферна липолиза (Фигура 2) 1 22. Поради дезактивирането на PPAR-a, свързано с изчерпването на чернодробните n-3 PUFAs при затлъстяване, има значително увеличение на съотношението SREBP-1c/PPAR-a 18, което определя метаболитен дисбаланс между липогенезата и окисляването на AGs в полза на синтеза на AGs, който би определил чернодробната стеатоза (Фигура 2) 22 .

Дискусия/Заключения

Развитието на чернодробна стеатоза при пациенти със затлъстяване е резултат от множество метаболитни промени, които настъпват в условия на диетичен дисбаланс и които включват индукция на оксидативен стрес, IR, заедно с променени нива на някои адипокини, способни да повлияят чувствителността към инсулина (Фигура 2) и че може да премине към NASH. Предполага се, че бариатричната хирургия е най-ефективната процедура за постигане на дългосрочен контрол на телесното тегло при болестно затлъстяване, което намалява стеатозата, IR и свързаните с това метаболитни нарушения 22 23. Адекватно диетично лечение за насърчаване на загуба на тегло, като централен терапевтичен аспект, може да се комбинира с приложението на:

  • Антиоксиданти, за минимизиране или предотвратяване на развитието на оксидативен стрес, които се считат за сенсибилизиращи агенти към действието на инсулина 12
  • N-3 PUFA, с цел подобряване на ефективността на сигналните механизми при липидния метаболизъм и IR, интервенция, която намалява чернодробната стеатоза 24 и/или
  • Химически шаперони, които усилват системното действие на инсулина 25 .

Според тези съображения терапевтичните стратегии, които повишават инсулиновата чувствителност и антиоксидантната защита в черния дроб, заслужават да бъдат оценени в бъдещи контролирани проучвания, за да се намали стеатозата и да се предотврати прогресирането й до NASH.