блокада

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Д-р Пабло Гомес-Фернандес

Нефрологична служба - отдел за сърдечно-съдови рискови фактори, болница на здравната служба в Андалусия, Херес де ла Фронтра. Медицински факултет. Университет Кадис

Понастоящем диабетната нефропатия (DN) е една от основните причини за напреднала бъбречна недостатъчност и включване на пациенти в заместителна терапия с диализа.

Естествената история на DN не е напълно ясна. От изследването на новодиагностицирани пациенти със захарен диабет тип 2 (DM2), включени в Проспективното проучване за диабет на Обединеното кралство (UKPDS), се стига до извода, че 10 години след диагнозата DM2 25% от тях имат микроалбуминурия, макроалбуминурия 5% и повишен креатинин или напреднала бъбречна недостатъчност 0,8% [1].

Има няколко патофизиологични механизма, които участват в генезиса и прогресията на DN. Хипергликемията активира хемодинамични, метаболитни и хуморални механизми, включително ангиотензин II (A II). Установява се взаимно взаимодействие между всички тях (Фигура 1).

Честотата на микроалбуминурия при DM2 е 2,5%/годишно, а разпространението му е около 30% [2]. Значението на повишената екскреция на албумин в DM произтича от два факта: той е предиктор за последващата поява на протеинурия и е маркер на съдовия риск.

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) участва особено в производството и поддържането на съдови и бъбречни увреждания при пациенти с DM. Определено е установено, че A II, действайки върху AT1 рецепторите и чрез алдостерон, оказва безкрайни ефекти: предизвиква вазоконстрикция, увеличава тубулната реабсорбция на Na + и оксидативен стрес и насърчава сърдечно-съдовата и бъбречната секреция на фиброгенни и възпалителни цитокини, наред с други.

Много проучвания показват благоприятния ефект на RAAS блокерите в сърдечно-съдовата и бъбречната защита на пациента с диабет [3] [4] [5]. Има много данни, които предполагат, че при СД има увеличение на бъбречната тъкан ренин-ангиотензинова система (RAS) (Таблица 1) [6] [7] [8] [9] [10] [11], при които има няколко механизма, някои неясни.

При DM ренопротективните ефекти на RAS блокадата превъзхождат тези на другите антихипертензивни лекарства със същото намаление на брахиалното кръвно налягане (BP). Блокирането на RAS с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) или антагонисти на A II рецептор (ARA II) забавя началото на повишената екскреция на албумин, намалява количеството му и забавя влошаването на гломерулната филтрация (GFR) [3] [4] [5] ] [12] [13] [14]. Доказано е, че и ирбесартан, и лозартан намаляват прогресията на бъбречната недостатъчност при DM2 с артериална хипертония (НТ) и установена DN. Този нефропротективен ефект беше придружен от намаляване на протеинурията съответно с 33% и 35% [3] [4].

Въпреки тези антипротеинурични ефекти на ACEIs и ARBs, много пациенти с T2DM, лекувани с RAS блокери, прогресират от микроалбуминурия до протеинурия и в много случаи с остатъчна протеинурия следва влошаване на бъбречната функция. Поради тази причина са търсени стратегии, за да се постигне по-ефективна модулация на RAS за намаляване на остатъчната протеинурия и получаване на по-голяма нефропротекция.

Приемът на натрий е свързан не само с хипертония, но и с албуминурия. Високият прием на натрий може да инхибира антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите, ефект, който може да бъде възстановен с включването на диуретик [15] [16].

Когато нисък прием на натрий или тиазиден диуретик се добавят към RAS блокера при лица с протеинурична нефропатия, антипротеинуричният ефект се засилва в същата степен. Комбинацията от двете оптимизира антипротеинуричната ефикасност на RAS блокадата [17].

Ограничаването на натрия е особено важно при диабетна популация с хипертония, при която има по-голяма трудност за бъбречното елиминиране на Na +, особено в присъствието на DN. Диетата с ниско съдържание на натрий засилва антипротеинуричния ефект на RAS блокадата, докато диетата с високо съдържание на натрий намалява отговора [18] [19].

Неотдавнашен post hoc анализ на пациенти с DN, включени в проучвания с ARA II, показва, че най-големият понижаващ ефект на албуминурия и АН и най-голямата рено и васкулопротективна ефективност е наблюдаван при субекти, които са получавали ARA II и са имали по-нисък прием на натрий [20].

По-голямата антипротеинурична ефикасност на RAS блокадата след добавяне на диета с ниско съдържание на натрий или диуретици е свързана с намаляване на системния и интрагломеруларен АН. В някои проучвания допълнителната антипротеинурична ефикасност на диетата с ниско съдържание на натрий се запазва след корекции на модификациите на АН, което предполага, че могат да бъдат включени други механизми.

Предвид потенцирането на антипротеинуричния ефект на RAS блокадата, предлагана от диетата с ниско съдържание на натрий, нейното прилагане е необходимо във всички случаи на протеинурозна нефропатия. Той предлага предимства пред диуретиците, по-малко метаболитни ефекти и йонни нарушения и не намалява стойностите на еритропоетина [21]. В много случаи обаче са необходими и двете мерки за оптимизиране на антипротеинуричната ефикасност.

Комбинирана блокада на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим + антагонисти на рецептора на ангиотензин II

ACEI и ARB действат на различни нива в RAS каскадата. Ползата от АСЕ инхибиторите произтича от техния ефект върху намаляването на А II и способността да се увеличава брадикинин, повишаване на пептида N-ацетилсерил-аспартил-лизил-пролин с противовъзпалителни и антифибротични ефекти и стойности на ангиотензин 1-7 (A 1-7), пептид с действия, противоречащи на A II [22]. От своя страна ARA II, освен че блокира ефекта на A II върху неговия AT1 рецептор, му позволява да действа върху AT2, което води до увеличаване на азотния оксид и вазодилатацията. По същия начин те намаляват експресията на ангиотензин конвертиращия ензим и увеличават тази на конвертиращия ензим тип II (ACE II), като по този начин допринасят за увеличаването на А 1-7 [23]. Комбинацията ACEI-ARA II има за цел да постигне по-ефективна блокада на RAS, ограничавайки ефекта на A II, генериран от алтернативни пътища, намалявайки изтичането на алдостерон и благоприятствайки генерирането на потенциално полезни пептиди като A 1-7. С тази основа е изследван ефектът на двойната блокада при хипертонични съдови заболявания, атеросклероза и протеинурични нефропатии.

Мета-анализ, сравняващ антипротеинуричния ефект (в краткосрочни и средносрочни проучвания) на монотерапията спрямо комбинацията ACEI-ARB при диабетна и недиабетна нефропатия с микро или макроалбуминурия, показва по-голям антипротеинуричен ефект на комбинацията спрямо монотерапия 24. Много от проучванията са ограничени от постигнатата разлика в АН, която може да обуслави антипротеинуричния ефект. Използването на обичайната доза в комбинацията, ограниченият брой пациенти и краткото време за проследяване са допълнителни недостатъци.

Текущото клинично изпитване на телмисартан самостоятелно и в комбинация с проучване на Ramipril Global Endpoint (ONTARGET) изучава ефектите на двойната блокада на рамиприл + телмисартан спрямо монотерапия при пациенти с висок съдов риск (37% от тях с DM2) 25. Въпреки по-голямото понижение на АН в групата с комбинирана терапия, няма разлика в първичната променлива (смърт и сърдечно-съдови събития). Бъбречните събития (нужда от диализа, удвояване на креатинин и др.) Са по-чести в групата на комбинираната терапия, група, в която рискът от развитие на микро или макроалбуминурия също е по-нисък. Повечето пациенти, включени в ONTARGET, са имали нормален GFR. Само 13,1% са имали микроалбуминурия и 4% макроалбуминурия. Рискът от прогресия на бъбречното заболяване е много нисък, със средно намаление на GFR под 1 ml/година. Следователно е възможно изследването да не е достатъчно мощно, за да открие благоприятни или вредни ефекти на двойната блокада върху прогресията на бъбречното увреждане.

Понастоящем няма солидни данни за ренопротективната полза или средно-дългосрочната поносимост на двойна ACEI + ARB блокада в сравнение с оптималната доза ACEI или ARB монотерапия при DN.

Двублоковите изпитвания ACEI-ARA II при субекти с DN, които се провеждат в момента 26,27, ще помогнат за изясняване на тези несигурности.

Надвисоки дози блокери на ренин-ангиотензиновата система

Високите дози RAS блокери могат да бъдат от особен интерес в случая на DM, където активиран юкстагломерулен RAS може да предполага повече изисквания за RAS блокери [32]. При DN също има увеличение на експресията на бъбречната тъкан на други компоненти на RAS (Таблица 1). При 391 пациенти с T2DM, HTN и албуминурия от 209–700 µg/min, Hollenberg демонстрира, че дози 320 mg и 640 mg валсартан спрямо 160 mg водят до допълнително значително намаляване на албуминурията [33]. В проучване с малък брой пациенти дозите от 900 mg ирбесартан, в сравнение с дозите от 300 mg, генерират допълнително 15% намаление на протеинурията без промени в АН [34]. Това несъответствие на отговора на АН и албуминурия се наблюдава и в други проучвания [35].

Високите дози RAS блокери могат да причинят повишаване на серумния К + и креатинин. Няма клинични проучвания за установяване на стойността и дългосрочните ефекти на мега дозите ARA II при DN.

Дори и с ограничението на наличните данни, при субекти с DM2 и остатъчна протеинурия (въпреки получаването на стандартни дози RAS блокери и допълнителни лекарства за постигане на адекватни стойности на АН), може да се направи опит за супрадоза, с K + и креатининов контрол. На ARA II за по-силен антипротеинуричен ефект.

След свързването му с минералокортикоидния рецептор (MC), алдостеронът активира регулаторните механизми, които насърчават реабсорбцията на Na + в дисталния канал. Той също така произвежда вазоконстрикция, сърдечна фиброза и хипоталамусна стимулация, наред с други. Има и бъбречни MC рецептори върху бъбречните подоцити, мезангиалните клетки и фибробластите. Неговото стимулиране насърчава апоптозата на подоцитите, оксидативния стрес, производството на възпалителни и фиброгенни цитокини. Всичко това допринася за протеинурия и увреждане на бъбреците [36] [37].

RAS блокерите първоначално индуцират намаляване на серумния алдостерон. В много случаи с течение на времето алдостеронът се връща към предишната си стойност. Това "изтичане на алдостерон" се случва с променлива честота (10-40%) и неговата патофизиология не е добре разбрана [38]. Освен това има експериментални доказателства за съществуването на локална бъбречна алдостеронова система [39].

С тези основи е изследван антипротеинуричният ефект от добавянето на блокери на МС рецептори (спиронолактон и еплеренон) към RAS блокерите (ACEI и ARA II). Проведени са няколко интервенционни проучвания при протеинурична хронична бъбречна болест. Всички показват, че спиронолактон и еплеренон, добавени към ACEI или ARB, намаляват протеинурията, независимо от промените в BP [40] [41]. При пациенти с висок първоначален креатинин (1,4-1,8 mg/dl), честотата на хиперкалиемия (K + = 6 mEq/l) е по-висока при тези, които са получавали спиронолактон-ACEI и при тези, лекувани с ACEI комбинацията -ARA II, отколкото в групата на ACEI за монотерапия [42].

Въпреки че резултатите от лечението с асоциирането на антиаддостероника и RAS блокери са обнадеждаващи, повечето проучвания имат много малък брой пациенти и времето за проследяване е кратко. Необходими са интервенционни опити за определяне на ефикасността и безопасността. Междувременно при DN с остатъчна протеинурия към блокерите на RAS могат да се добавят антиалдостеронови агенти. Ще се използват ниски дози и ще се извършват строги и чести контроли на K стойностите.+.

Директни инхибитори на ренин

С неотдавнашното развитие на перорални биоактивни директни инхибитори на ренин (RDI), RAS може да бъде инхибирано в началната си точка на задействане, като по този начин се предотвратява действието на ренин върху ангиотензиногена. RDI също инхибират каталитичната активност, която ренинът и проренинът проявяват при свързване с ренин-прорениновия рецептор. Способността на IDR да намаляват активността на ренина в плазмата прави идеята за свързването им с други RAS блокери като АСЕ инхибитори и ARA II, които увеличават секрецията и активността на ренина, много привлекателна.

Експериментални проучвания показват, че алискирен инхибира активиран от хипергликемия вътреклетъчен RAS и намалява гломерулната експресия на ренин-прорениновите рецептори [43]. Алискирен, свързан с други RAS блокери, неутрализира, дори намалява, увеличаването на активността на плазмения ренин [44]. В сравнение с ACE инхибиторите или ARA II, той предизвиква по-голямо увеличение на бъбречния плазмен поток, което предполага по-голямо действие върху бъбречната тъкан RAS [45] и допълнително намалява екскрецията на алдостерон.

Ренопротективната ефикасност на RDI, свързани с ARA II, е оценена в клинично изпитване при пациенти с DM2 и DN. В сравнение с групата на лозартан, пациентите, лекувани с лосартан и алискирен, имат значително намаление на протеинурията с 20% [46]. С тези прецеденти е разработено и започнало клинично изпитване (проучване на Алискирен при диабет тип 2, използващо кардио-бъбречни крайни точки [ALTITUDE]) при пациенти с DM2 и висок бъбречен съдов риск [47]. Основната цел беше да се анализира ефекта на двойната блокада (RAS блокери [ACEI или ARA II], свързани с алискирен) спрямо простата RAS блокада (ACEI или ARA II) върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, удвояване на креатинин и напреднала бъбречна недостатъчност. Изпитването беше прекратено, след като при междинен анализ беше установена по-висока честота на нефатален инсулт, бъбречни усложнения, хиперкалиемия и хипотония при пациенти, лекувани с алискирен. Следователно, алискирен не трябва да се използва в комбинация с АСЕ инхибитори или ARBs при пациенти с DM2.

Други RAS пептиди и рецептори имат противоположни ефекти на A II и AT1 рецепторите. Следователно е възможно в бъдеще фармакологичните модулации на тези с AT2 агонисти, ACE II активатори или "плюс" рецепторни агонисти да имат ренопротективни ползи, както е доказано експериментално в други органи [48] [49].

Възпалението играе много важна роля в генезиса и поддържането на DN [50]. Благоприятният ефект на RAS блокерите върху бъбреците се основава отчасти на техния противовъзпалителен ефект. Други противовъзпалителни средства показват, в предварителни проучвания, ползи от DN. Бардоксолон (агент, който индуцира транскрипционния фактор Nrf2 с антиоксидантно действие), добавен към блокерите на RAS, намалява маркерите на възпалението и подобрява GFR. Протеинурията обаче се увеличава, вероятно поради увеличения GFR [51].

Пентоксифилинът има способността да модулира фактора на туморна некроза и други провъзпалителни цитокини. Няколко проучвания показват, че той води до намаляване на протеинурията при пациенти с DN [52].

В проучване с много малък брой пациенти с ДН, антифиброзният агент пирфенидон, със способността да инхибира производството на трансформиращ растежен фактор ß и тумор некрозис фактор а, в дози от 1200 mg/ден, повишава GFR без промени в албуминурията [ 53].

Няколко фактора като A II, глюкоза, инсулин или НТ, наред с други, увеличават синтеза на ендотелин, който, въздействайки върху рецептори тип А, индуцира фиброза, възпаление, промени на подоцитите и съответно протеинурия [54]. Антипротеинуричният ефект на авосентан, неселективен антагонист на рецептор от тип А, добавен към ACEI или ARB, е проверен при пациенти с DM2 и DN. Avosentan води до 47-49% намаляване на протеинурията. Опитът е спрян преждевременно поради развитието на задържане на хидросалин и сърдечна недостатъчност [55].

Активни метаболити на витамин D (vitD) и селективни активатори

на vitD рецептора намаляват експресията на ренин, упражняват противовъзпалителни ефекти и намаляват протеинурията56. Парикалцитол, добавен към RAS блокери, води до намаляване на албуминурията при субекти с T2DM и нефропатия57. Когато холекалциферол се прилага на DN пациенти, лекувани с RAS блокери, и с намалени серумни стойности на 25-OH-vitD, стойностите на албуминурия и урината на трансформиращия растежен фактор ß58 значително намаляват.

Активните метаболити на витамин D (vitD) и селективните активатори на vitD рецептора намаляват експресията на ренин, упражняват противовъзпалителни ефекти и намаляват протеинурията [56]. Парикалцитол, добавен към RAS блокери, води до намаляване на албуминурията при субекти с T2DM и нефропатия [57]. Когато холекалциферол се прилага на пациенти с DN, лекувани с RAS блокери, и с намалени серумни стойности на 25-OH-vitD, нивата на албуминурия и урината на трансформиращ растежен фактор β значително намаляват [58].

Ако първичната профилактика е неуспешна, изправена пред начален DN с микроалбуминурия, трябва да имаме мултифакторна интервенция (гликемичен контрол, RAS блокада, BP контрол, липидопонижаваща терапия, спиране на тютюнопушенето, намаляване на теглото и др.), За да постигнем регресия и да предотвратим прогресията до протеинурия. В очакване на повече доказателства, в случай на установена DN, с остатъчна протеинурия въпреки блокада на RAS, диета с ниско съдържание на натрий и адекватни стойности на BP, гликемия и vitD, използването на някои от коментираните мерки ще бъде разгледано индивидуално. За оптимизиране на блокадата на RAAS (Фигура 3).