Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Колумбийският вестник по онкологията е официална публикация на Националния институт по рака (INC). Неговата периодичност е тримесечна и целта му е да разширява и разпространява знанията по тази медицинска специалност. Списанието публикува статии за: молекулярни механизми на канцерогенезата и отговор на лечението; епидемиология на рака; клинични характеристики и лечение на неопластични заболявания и действия в областта на общественото здраве за контрол на рака.

Индексирано в:

Scielo, DOAJ, Publindex, Imbiomed, Lilacs, Latindex, Embase и ScienceDirect

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Обобщение
  • Ключови думи
  • Резюме
  • Ключови думи
  • Въведение
  • Растителни съединения, използвани при лечението на рак
  • Механизми на действие и хеморезистентност
  • Апоптоза и апоптоза инхибиращи протеини
  • Конфликт на интереси
  • Библиография

citot

Естествените продукти са най-представителният източник за получаване на терапевтични средства за лечение на рак и техният огромен принос се признава при откриването на нови цитотоксични молекули с различни механизми на действие. Повечето лекарства, използвани за лечение на рак, не са много селективни и имат високи нива на резистентност и токсичност, което значително оказва влияние върху прогнозата за живота при пациенти с това заболяване. Тази статия разглежда активните принципи, получени от растителни източници за лечение на рак и техните различни механизми на действие, разглеждайки най-новите постижения в терапевтичните цели като протеини, инхибитори на апоптозата (IAP) и някои структурно прости естествени молекули, открити в различни фази на клиничната проучване и които са интересни на фармакологично ниво поради тяхната висока селективност, ниска токсичност и голям терапевтичен потенциал срещу различни видове рак.

Естествените продукти са най-представителният източник на малки молекули за лечение на рак и са допринесли изключително много за откриването на нови лекарства с различни механизми на действие. Повечето от тези лекарства са силно токсични и показват ниска специфичност към раковите клетки, което значително влияе върху прогнозата за оцеляване при пациенти с това заболяване. Целта на настоящата статия е да се обсъди механизмът на действие на биоактивните фитохимикали срещу рака. Представени са най-обещаващите терапевтични цели като инхибитора на апоптозни протеини (IAP), както и някои биоактивни малки молекули с фармакологичен интерес и висока специфичност срещу раковите клетки.

Въпреки факта, че през последните години учените възобновиха изследванията на природните продукти като източник на нови лекарства за лечение на хронични заболявания като болестта на Алцхаймер, артрит, хепатит, диабет, туберкулоза, СПИН и рак; днес много развиващи се страни продължават да използват традиционната медицина поради ниската цена и ограничения достъп до фармацевтични лечения. Това етноботаническо познание е отговорно много пъти за откриването на нови активни принципи срещу различни заболявания, например естествените съединения винбластин, таксол, етопозид и иринотекан, наред с много други, донесоха нова светлина за лечението на пациенти с рак 1 . Химичната и структурна сложност, характерни за тези молекули, правят тяхното изолиране, структурно изясняване и генериране на нови синтетични пътища трудни и скъпи за получаването им в по-голямо количество.

Растителни съединения, използвани при лечението на рак

Важността на естествените продукти за разработването на нови лекарства се крие във факта, че 75% от лекарствата, използвани за лечение на рак и някои инфекциозни заболявания през годините от 1981 до 2002 г., са получени от естествени продукти; и по-късно, между 2002 и 2005 г., благодарение на природните източници, на пазара бяха представени 23 нови лекарства за лечение на различни заболявания 12. През 2007 и 2008 г. на пазара излязоха 55 нови лекарства, получени от естествени продукти, от които 16 бяха изолирани от естествени източници и 39 получени от химични структури, получени от тях. Всъщност, ако от 206-те лекарства, одобрени за лечение на рак между 1940 и 2010 г., се изключат тези с активни съставки с високо молекулно тегло, ще останат 175 лекарства, от които 131 (приблизително 75%) са свързани с естествени продукти, било защото те се получават директно от естествен източник, или се получават чрез химичен синтез на естествена структура, или се правят малки химически модификации на съединения, получени от естествен източник 14 .

Сред естествените растителни съединения, най-използвани за лечение на рак на гърдата, тестисите, белия дроб и левкемия, има различни алкалоиди (фиг. 1) като винбластин и винкристин, изолирани от растителните видове Catharanthus roseus (Apocynaceae), ендемични за Мадагаскар петнадесет; камптотецин, изолиран от вида Camptotheca acuminata (Cornaceae) 16; и хомохарингтонин, изолиран от вечнозеления Cephalotaxus harringtonia K. Koch var. Харингтония (Cephalotaxaceae) с произход от Япония. От тези съединения са разработени полусинтетични производни, които подобряват тяхната активност или разтворимост, като виндезин, винорелбин, винфлунин, топотекан и иринотекан (фиг. 1), като последните две се предлагат на пазара като Hycamtin и Campostar от GlaxoSmithKline и Pfizer, за дебелото черво и лечение на рак на яйчниците 5,17 .

Противоракови алкалоиди в клинична употреба, изолирани от растителни източници (винбластин, винкристин, хомоарингтонин, камптотецин) и синтетични аналози (виндезин, винолербин, винфлунин, топотекан, иринотекан).

Сред съединенията от лигнанов тип (фиг. 2) има нордихидрогуареатова киселина, изолирана от вида Larrea tridentata (Zygophyllaceae) и подофилотоксин, изолирани от растителни видове от рода Podophyllum (Berberidaceae), главно Podophyllum peltatum и Podophyllum the notatum, от which получени са етопозидни и тенипозидни производни, използвани за лечение на различни видове лимфоми и левкемии 12. Съобщени са и стилбени като комбрестатини (фиг. 2), изолирани от растителния вид Combretum caffrum (Combretaceae), където от комбстатин А 4 е получен аналогът комбрестатин А 4-фосфат, който е разтворим във вода и който е показал, че има Обещаваща активност срещу рак на щитовидната жлеза в предварителни клинични изпитвания 18 .

Биоактивни фенолни съединения срещу различни видове рак. Тип Лигнан (нордихидрогуареатична киселина, подофилотоксин, етопозид, тенипозид); стилбене (комбрестатин А4, комбрестатин А4Р) и флавоноид (кверцетин, генистеин, рохитукин, флавопиридол, феноксидиол, P276-00).

Флавоноидните съединения (фиг. 2), които присъстват в повечето зърнени храни, зеленчуци и плодове, играят важна роля за откриването на нови по-малко токсични лекарства, поради защитните им ефекти срещу някои видове рак; факт, който ги е превърнал в потенциални агенти за лечение на това заболяване 11. Въпреки че някои флавоноиди са започнали да се оценяват в клинични проучвания като превантивни средства, може би най-изследваните за лечение на някои видове рак на гърдата, простатата и пикочния мехур са кверцетин, генистеин и рохитукин 9,19. Химичните структури на някои флавоноиди са послужили като отправна точка за разработването на терапевтичните агенти флавопиридол, феноксидиол и аналога P276-00 (фиг. 2), които се откриват в клинични проучвания срещу широк спектър от тумори, включително лимфоми и левкемии 20 .

Може би най-известните химиотерапевтични агенти, получени от естествени растителни продукти и използвани при лечението на различни видове рак, са таксани 21–23 (фиг. 3), представени главно от паклитаксел, изолиран от растителния вид Taxus brevifolia (Taxaceae) и първоначално известен като таксол. От тази химическа структура е започнал синтезът на доцетаксел и ортатаксел (фиг. 3), за които е доказано, че са по-активни срещу рака на гърдата, яйчниците и белите дробове. Въпреки че в предклиничните проучвания 24,25 са открити 23 различни таксана и тяхната активност при лечението на рак е била от голяма помощ, съединения от ацетогенинов тип като булатацин са докладвани в семейство Anonáceae (фиг. 3), което показва, че 300 пъти по-активен от таксола, когато се прилага на мишки, които са били индуцирани да имат тумор с L-1210 клетки (рак на левкемия). Мишките, третирани с таксол, губят 10% от теглото си, докато тези, лекувани с булатацин, увеличават теглото си с 5%, което потенциално предполага, че той е по-малко токсичен от таксола. В момента над 150 вида ацетогенини се изследват в различни ракови клетъчни линии 26,27 .

Химиотерапевтични средства, изолирани от растителни видове от родовете Taxus (паклитаксел), Anonaceae (булатацин) и синтетични аналози (доцетаксел, ортатаксел).

Съобщени са и някои съединения на ядрото на хинона (фиг. 4), като β-лапахон, изолиран от дървото лапачо Tabebuia avellanedae (Bignoniaceae), ембелинът от вида Embelia ribes (Myrsinaceae), широко използван в традиционната китайска медицина, и тимохинон 28 на вида Nigella sativa (Ranunculaceae), които са в различни фази на клинично проучване 29 за лечение на някои видове рак на дебелото черво, яйчниците, белите дробове, простатата и гърдата.

Противоракови съединения в различни фази на клинично проучване, изолирани от лечебни растения. Хинонов тип (β-лапахон, тимохинон, ембелин, ириасферин А, SAN5201); амид (пиперин, пиперлонгумин); Оксигенати (перилилов алкохол, дилапиол, куркумин) и синтетични аналози (NSC295156, NSC698249).

Механизми на действие и хеморезистентност

Антинеопластичните лекарства, получени от растителни източници, се характеризират в по-голямата си част като антимитотични агенти, които предизвикват смъртта на раковите клетки, обикновено когато са в процес на митоза 38. Това е основната причина, поради която те също засягат здравите клетки, предизвиквайки увреждане на която и да е клетка в тялото, която е в процес на делене, което генерира поредица от нежелани странични ефекти при повечето химиотерапевтични лечения. Например, камптотецинът и неговите търговски производни Топотекан и Иринотекан действат върху топоизомерази I и II, които са ензимите, отговорни за освобождаването на стреса, причинен от намотката на ДНК по време на процеса на транскрипция, възстановяване и репликация, което прави регенерацията на ДНК необратима. след като е отделен, за да възпроизведе или освободи напрежението 39,40 .

Лигнани като подофилотоксин и техните търговски производни Етопозид и Тенипозид упражняват своя механизъм на действие, засягащ не само топоизомераза II, но и свързващ се с тубулин, предотвратявайки образуването на микротубули и регенерацията на ДНК след неговата репликация. Таксаните, подобно подофилотоксин, действат на нивото на микротубулите, но вместо да възпрепятстват образуването им от полимеризацията на тубулина, те имат голям капацитет да стабилизират своите структури и да предотвратят разединяването им, генерирайки дисбаланс в клетката, който в крайна сметка ще завърши с апоптоза 41 .

Други съединения като ембелин, тимохинон и пиперлонгумин могат да действат като антагонисти на протеините IAP 52, които са отговорни за контрола на каспазите, които са основните протеини, отговорни за изпълнението на тази форма на програмирана клетъчна смърт. Тези съединения предотвратяват свързването на протеина XIAP с каспази, освобождавайки ефекторни каспази на апоптоза като каспази 3 и 7, задействайки процеса на програмирана клетъчна смърт в клетката. Например, ембелинът е ефективен самостоятелно или в комбинация с други лекарства върху раковите клетки, които показват свръхекспресия на протеина XIAP, включително в PC-3 клетки (рак на простатата) 53 и в клетки H460 (рак на белия дроб), когато се прилага в комбинация с цисплатин, лекарство, което се използва широко в химиотерапиите, към които H460 клетките са резистентни 54 .

Апоптоза и апоптоза инхибиращи протеини

Апоптозата е форма на клетъчна смърт, характеризираща се с различни морфологични промени, включително кондензация на хроматин, ядрена фрагментация, гънки в плазмената мембрана, разглобяване на цитоскелета и клетъчно свиване. Тази форма на програмирана клетъчна смърт се осъществява от каспази, чрез които клетката саморегулира вътрешен процес на разрушаване на своите протеини, цитоскелет, органели, ядрена мембрана и ДНК, групирайки целия клетъчен материал в малки тела, наречени апоптотични тела, които впоследствие се елиминират чрез фагоцитоза, без да се генерира възпалителен процес 59. Този процес на програмирана клетъчна смърт може да се активира по общ начин чрез два пътя: вътрешен път и външен път, които зависят пряко от произхода на смъртния стимул 60 (фиг. 5).

Пътища за активиране на апоптоза: Вътрешен път през митохондриите, чрез освобождаване на цитохром С (Cit C), активиране на каспаза 9 (Casp. 9), образуване на апоптозома и последващо индуциране на апоптоза през каспаза 3 (Casp. 3); външен път през мембранни рецептори, свързани с FasL или TNF-R1 домейни на смърт, активиране на каспаза 8 (Casp. 8) и последваща индукция на апоптоза чрез каспаза 3.